阿德福韦酯单药治疗5年耐药性资料——基因型耐药与临床耐药相关性
在2006年DDW(美国消化疾病周)会议上,公布了阿德福韦酯(贺维力,ADV)单药治疗5年后的疗效数据和耐药情况。因为对耐药的定义不同,所以不同研究间比较耐药发生率非常困难。这些临床研究根据突变出现的情况、病毒学反弹情况和临床表现采用了各自特定的耐药定义,因此,在比较这些临床试验时要对耐药定义事先有较好的了解。在阿德福韦酯全球临床试验中,患者在前2年每4周评估HBV DNA和ALT,此后每12周评估1次。每年对所有可查到HBV DNA的标本都采用基因测序法检测突变,因此检测到的基因型耐药数据更为可信和可靠。
在随访5年后,29例(29%)患者在HBV多聚酶区出现阿德福韦酯耐药相关突变(N236T和/或A181V),18例存在突变的患者(16%)有耐药的病毒学证据:HBV病毒载量比最低点增高至少1 log10 copies/ml,或者HBV DNA从未抑制到3 log10 copies/ml以下。13例患者(11%)出现了突变、病毒学耐药和耐药的临床表现:在ALT正常化后再次发生增高>1×正常值上限(ULN)(图1)。
HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者在长程治疗过程中,阿德福韦酯相关突变发生晚且几率不高,而且基因型耐药的出现并不总与病毒学反弹和/或ALT水平升高相关。当出现阿德福韦酯相关突变的患者加用或改用拉米夫定时,病毒载量下降。
阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的HBeAg血清转换持久性
HBeAg血清转换(HBeAg消失并出现抗-HBe)被认为是判断HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者疗效的重要指标。481研究评估了接受阿德福韦酯(ADV)治疗患者的血清转换的持久性。
481研究纳入了采用阿德福韦酯(ADV)10 mg/d治疗,并且已被证实实现了HBeAg血清转换,HBV DNA<100000 copies/ml(通过Roche Amplicor PCR法检测)的肝功能代偿慢性乙肝患者。停药后随访患者,并至少每24周监测血清学指标。
入组患者(n = 45)中位年龄34岁, 64%为男性,73%为亚裔, 27%为白种人,血清HBV DNA中位数为3.00 log copies/ml (2.6~3.2), 中位ALT水平为25 IU/L (9~110)。血清转换前,ADV中位治疗时间为54.4周 (Q1、Q3分别为24.1周和75.4周);血清转换后的中位治疗时间为37周(Q1、Q3分别为27.0、72.1周)。停药后中位随访143周(Q1、Q3分别为110、193周;值域为13~245周)。
该研究结果显示,4例患者(9%)在停药随访期间未能保持持久的血清转换,其中3例出现在停药后的第12周,1例出现在停药后的第16周(在停药时这4例患者的HBV DNA>100000 copies/ml; ALT :84~222 IU/L)。41例患者(91%)在前两次检查中保持了持久的血清转换(图2),并且大多数患者已被随访多年:15例患者(37%)接受了2~3年的随访,19例患者(46%)接受了3年以上的随访。无论是否可保持持久的血清转换,患者入选时的特征(包括HBV DNA和ALT)均无显著差异;然而,血清反跳患者在血清转换前的ADV治疗中位时间较长(血清反跳患者的治疗时间为108周,保持血清转换的患者为48周),血清转换后继续治疗的时间较短(血清反跳的患者为22周,保持血清转换的患者为41周)。4例血清反跳患者的基因型均为C型;在持久血清转换的患者中,基因型的分布情况是:10例A型, 9例B型,17例C型, 4例D型, 1例G型。
所有患者停止治疗的终点是:HBV DNA为3.04 log copies/ml (Q1和Q3分别为3.00和4.15;44%的患者<1000 copies/ml),ALT绝对值的中位数为28 IU/L(Q1和Q3分别为21、41 IU/L)。
总之,HBeAg血清转换后停用ADV治疗的患者,在为期3年(中位数)的随访期中,91%的患者可维持血清转换,4例患者(9%)在16周内发生血清反跳。
联用或不联用HBIG,阿德福韦酯均可安全有效预防拉米夫定耐药慢性乙肝肝移植患者再感染
拉米夫定和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)可预防慢性乙型肝炎肝移植后的再感染,但可能出现拉米夫定耐药,而且HBIG价格昂贵。
在新近的2006年欧洲肝病研究学会(EASL)年会上,Schiff 等报告了阿德福韦酯与拉米夫定预防拉米夫定耐药慢性乙肝患者再感染的疗效和安全性研究。57例出现拉米夫定耐药,并在拉米夫定治疗的同时加用了ADV的慢性乙肝患者接受了肝移植。血清HBV DNA集中采用Roche Amplicor监控分析(Monitor assay)测定。定量的HBV DNA下限(LLQ)为1000 copies/ml。
基线时,患者的平均年龄为52岁,88%为男性,77%为白人,19%为亚洲人,100%HBsAg阳性,42%HBeAg阳性,平均血清HBV DNA水平为4.6 log10 copies/ml,平均ALT水平为正常上限值(ULN)的1.0倍,CPT A级、B级和C级的患者分别占43%、39%和18%。
移植前ADV的平均治疗时间为15周。32例患者(56%)在联用ADV的同时还接受了HBIG治疗。移植后的平均随访期为36周。移植后没有患者HBsAg和HBV DNA同时阳性。4例患者(7%)在移植后第一次检测时发现HBsAg阳性,其中2例患者在随后的5次和2次检测中HBsAg阴性,另外2例患者没有再随访HBsAg。这4例患者中2例接受了HBIG治疗。32例接受HBIG治疗的患者中,4例(12.5%)在肝移植后出现单次HBV DNA>LLQ(最大为3055 copies/ml),另外还有2例患者(6%)在肝移植后的前2次检测中证实可查到HBV DNA,而在随后的检测中HBV DNA水平低于检测下限。
未接受HBIG治疗的患者中,12%(3/25)在随访中出现单次HBV DNA>LLQ (最大2088 copies/ml)。所有患者中有4例(7%)因为不良反应停用ADV。移植后血清肌酐最高值达二级或更高水平的患者比例为16%(9/57)。
在肝移植前、开始、术后继续使用ADV和拉米夫定治疗,联用或不联用HBIG均可安全有效预防拉米夫定耐药慢乙肝患者的再感染。在移植后,超过80%的患者未再检测到HBV DNA,93%的患者未再检测到HBsAg阳性。
阿德福韦酯治疗HBeAg阳性中国慢性乙肝患者2年的疗效与安全性
有关阿德福韦酯10 mg/d治疗HBeAg阳性亚洲慢性乙肝患者的长期疗效和安全性研究尚未见报告。一项在中国完成的为期1年的双盲Ⅲ期研究已延长了观察期,旨在提供长达5年的临床数据。该研究的中期分析提供了2年的研究数据。480例血清HBV DNA≥106 copies/ml、ALT > 1×ULN的HBeAg阳性中国慢性乙肝患者,被随机分入接受安慰剂12周继而阿德福韦酯治疗40周(PAA组, n=120),或接受阿德福韦酯治疗52周(AAA组, n=240),或接受阿德福韦酯治疗40周继而安慰剂12周(AAP组, n=120)治疗组。有474例患者进入第2年研究,并且所有患者均接受了阿德福韦酯开放治疗。疗效分析基于包括所有随机分组的HBeAg阳性慢性乙肝患者在内的改良意向治疗(mITT)人群。
接受阿德福韦酯治疗2年的患者血清HBV DNA持续受到抑制, ALT恢复正常,同时HBeAg消失,HBeAg血清转换持续增加。AAP组患者在中断阿德福韦酯治疗改用安慰剂治疗的12周后,重新开始阿德福韦酯治疗,疾病重新获得控制。和先前的报告结果一致,与阿德福韦酯耐药相关的N236T或A181V突变少见,仅现于1.3%的患者(6/474)。治疗2年后,3例患者血清肌酐较基线升高>0.5 mg/dl,但这些患者的最高检测值均未超过正常参考值范围,而且未发现有安全性问题(图3、4)。
总体看来,无论是否中断治疗,接受阿德福韦酯治疗2年的患者均获得了持续的病毒学、生化学及血清学应答。对阿德福韦酯耐药的患者少见,研究期间未发现安全性问题。
在2006年DDW(美国消化疾病周)会议上,公布了阿德福韦酯(贺维力,ADV)单药治疗5年后的疗效数据和耐药情况。因为对耐药的定义不同,所以不同研究间比较耐药发生率非常困难。这些临床研究根据突变出现的情况、病毒学反弹情况和临床表现采用了各自特定的耐药定义,因此,在比较这些临床试验时要对耐药定义事先有较好的了解。在阿德福韦酯全球临床试验中,患者在前2年每4周评估HBV DNA和ALT,此后每12周评估1次。每年对所有可查到HBV DNA的标本都采用基因测序法检测突变,因此检测到的基因型耐药数据更为可信和可靠。
在随访5年后,29例(29%)患者在HBV多聚酶区出现阿德福韦酯耐药相关突变(N236T和/或A181V),18例存在突变的患者(16%)有耐药的病毒学证据:HBV病毒载量比最低点增高至少1 log10 copies/ml,或者HBV DNA从未抑制到3 log10 copies/ml以下。13例患者(11%)出现了突变、病毒学耐药和耐药的临床表现:在ALT正常化后再次发生增高>1×正常值上限(ULN)(图1)。
HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者在长程治疗过程中,阿德福韦酯相关突变发生晚且几率不高,而且基因型耐药的出现并不总与病毒学反弹和/或ALT水平升高相关。当出现阿德福韦酯相关突变的患者加用或改用拉米夫定时,病毒载量下降。
阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的HBeAg血清转换持久性
HBeAg血清转换(HBeAg消失并出现抗-HBe)被认为是判断HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者疗效的重要指标。481研究评估了接受阿德福韦酯(ADV)治疗患者的血清转换的持久性。
481研究纳入了采用阿德福韦酯(ADV)10 mg/d治疗,并且已被证实实现了HBeAg血清转换,HBV DNA<100000 copies/ml(通过Roche Amplicor PCR法检测)的肝功能代偿慢性乙肝患者。停药后随访患者,并至少每24周监测血清学指标。
入组患者(n = 45)中位年龄34岁, 64%为男性,73%为亚裔, 27%为白种人,血清HBV DNA中位数为3.00 log copies/ml (2.6~3.2), 中位ALT水平为25 IU/L (9~110)。血清转换前,ADV中位治疗时间为54.4周 (Q1、Q3分别为24.1周和75.4周);血清转换后的中位治疗时间为37周(Q1、Q3分别为27.0、72.1周)。停药后中位随访143周(Q1、Q3分别为110、193周;值域为13~245周)。
该研究结果显示,4例患者(9%)在停药随访期间未能保持持久的血清转换,其中3例出现在停药后的第12周,1例出现在停药后的第16周(在停药时这4例患者的HBV DNA>100000 copies/ml; ALT :84~222 IU/L)。41例患者(91%)在前两次检查中保持了持久的血清转换(图2),并且大多数患者已被随访多年:15例患者(37%)接受了2~3年的随访,19例患者(46%)接受了3年以上的随访。无论是否可保持持久的血清转换,患者入选时的特征(包括HBV DNA和ALT)均无显著差异;然而,血清反跳患者在血清转换前的ADV治疗中位时间较长(血清反跳患者的治疗时间为108周,保持血清转换的患者为48周),血清转换后继续治疗的时间较短(血清反跳的患者为22周,保持血清转换的患者为41周)。4例血清反跳患者的基因型均为C型;在持久血清转换的患者中,基因型的分布情况是:10例A型, 9例B型,17例C型, 4例D型, 1例G型。
所有患者停止治疗的终点是:HBV DNA为3.04 log copies/ml (Q1和Q3分别为3.00和4.15;44%的患者<1000 copies/ml),ALT绝对值的中位数为28 IU/L(Q1和Q3分别为21、41 IU/L)。
总之,HBeAg血清转换后停用ADV治疗的患者,在为期3年(中位数)的随访期中,91%的患者可维持血清转换,4例患者(9%)在16周内发生血清反跳。
联用或不联用HBIG,阿德福韦酯均可安全有效预防拉米夫定耐药慢性乙肝肝移植患者再感染
拉米夫定和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)可预防慢性乙型肝炎肝移植后的再感染,但可能出现拉米夫定耐药,而且HBIG价格昂贵。
在新近的2006年欧洲肝病研究学会(EASL)年会上,Schiff 等报告了阿德福韦酯与拉米夫定预防拉米夫定耐药慢性乙肝患者再感染的疗效和安全性研究。57例出现拉米夫定耐药,并在拉米夫定治疗的同时加用了ADV的慢性乙肝患者接受了肝移植。血清HBV DNA集中采用Roche Amplicor监控分析(Monitor assay)测定。定量的HBV DNA下限(LLQ)为1000 copies/ml。
基线时,患者的平均年龄为52岁,88%为男性,77%为白人,19%为亚洲人,100%HBsAg阳性,42%HBeAg阳性,平均血清HBV DNA水平为4.6 log10 copies/ml,平均ALT水平为正常上限值(ULN)的1.0倍,CPT A级、B级和C级的患者分别占43%、39%和18%。
移植前ADV的平均治疗时间为15周。32例患者(56%)在联用ADV的同时还接受了HBIG治疗。移植后的平均随访期为36周。移植后没有患者HBsAg和HBV DNA同时阳性。4例患者(7%)在移植后第一次检测时发现HBsAg阳性,其中2例患者在随后的5次和2次检测中HBsAg阴性,另外2例患者没有再随访HBsAg。这4例患者中2例接受了HBIG治疗。32例接受HBIG治疗的患者中,4例(12.5%)在肝移植后出现单次HBV DNA>LLQ(最大为3055 copies/ml),另外还有2例患者(6%)在肝移植后的前2次检测中证实可查到HBV DNA,而在随后的检测中HBV DNA水平低于检测下限。
未接受HBIG治疗的患者中,12%(3/25)在随访中出现单次HBV DNA>LLQ (最大2088 copies/ml)。所有患者中有4例(7%)因为不良反应停用ADV。移植后血清肌酐最高值达二级或更高水平的患者比例为16%(9/57)。
在肝移植前、开始、术后继续使用ADV和拉米夫定治疗,联用或不联用HBIG均可安全有效预防拉米夫定耐药慢乙肝患者的再感染。在移植后,超过80%的患者未再检测到HBV DNA,93%的患者未再检测到HBsAg阳性。
阿德福韦酯治疗HBeAg阳性中国慢性乙肝患者2年的疗效与安全性
有关阿德福韦酯10 mg/d治疗HBeAg阳性亚洲慢性乙肝患者的长期疗效和安全性研究尚未见报告。一项在中国完成的为期1年的双盲Ⅲ期研究已延长了观察期,旨在提供长达5年的临床数据。该研究的中期分析提供了2年的研究数据。480例血清HBV DNA≥106 copies/ml、ALT > 1×ULN的HBeAg阳性中国慢性乙肝患者,被随机分入接受安慰剂12周继而阿德福韦酯治疗40周(PAA组, n=120),或接受阿德福韦酯治疗52周(AAA组, n=240),或接受阿德福韦酯治疗40周继而安慰剂12周(AAP组, n=120)治疗组。有474例患者进入第2年研究,并且所有患者均接受了阿德福韦酯开放治疗。疗效分析基于包括所有随机分组的HBeAg阳性慢性乙肝患者在内的改良意向治疗(mITT)人群。
接受阿德福韦酯治疗2年的患者血清HBV DNA持续受到抑制, ALT恢复正常,同时HBeAg消失,HBeAg血清转换持续增加。AAP组患者在中断阿德福韦酯治疗改用安慰剂治疗的12周后,重新开始阿德福韦酯治疗,疾病重新获得控制。和先前的报告结果一致,与阿德福韦酯耐药相关的N236T或A181V突变少见,仅现于1.3%的患者(6/474)。治疗2年后,3例患者血清肌酐较基线升高>0.5 mg/dl,但这些患者的最高检测值均未超过正常参考值范围,而且未发现有安全性问题(图3、4)。
总体看来,无论是否中断治疗,接受阿德福韦酯治疗2年的患者均获得了持续的病毒学、生化学及血清学应答。对阿德福韦酯耐药的患者少见,研究期间未发现安全性问题。