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2型糖尿病是遗传和环境因素共同作用的一种复杂疾病。现有研究显示，β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病理生理基础，对这二者的研究也一直是糖尿病领域探索的热点。人们期待通过对糖尿病发生发展机制的更深入了解，开发或选择更有效的治疗方式。 1贯穿2型糖尿病始终的β细胞功能障碍 ——发生早，阶段性进展 进行性β细胞功能减退直至β细胞功能衰竭是2型糖尿病发生发展的重要机制。越来越多的证据显示，β细胞功能障碍在糖耐量受损（IGT）前就已出现，而且在患者被诊断为2型糖尿病并接受治疗后，仍会持续进展，这也是糖尿病病情不断进展的重要原因。 英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，β细胞功能的进行性衰减在2型糖尿病诊断之前的12年就已开始。2004年，韦尔（Weir）等提出了推进2型糖尿病进展的β细胞功能障碍5阶段模型（图1），随着糖尿病病情从代偿期、适应期到失代偿期的发生发展，β细胞数量也从代偿性增强、临界状态、不断减退发展到严重减退。 对于糖尿病患者，胰岛素分泌的减少往往与β细胞数量的减少相关。病理学研究显示，当患者被诊断为1型或2型糖尿病时，β细胞数量已分别减少70%~80%和25%~50%。而皮克（Pick）等通过动物模型研究显示，β细胞数量减少主要来自于细胞凋亡的增加（而非增殖和再生率的降低）。再进一步调查显示，胰岛素受体底物（IRS）蛋白在β细胞功能障碍、数量减少以及胰岛素抵抗中发挥了重要作用。在IRS蛋白家族中，IRS-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化是胰岛素应答产生或调节的主要通路。而且，IRS-2是促进β细胞生长和存活的关键分子。明确IRS蛋白对β细胞的影响及其潜在机制，将有助于进一步了解β细胞功能的调节以及β细胞对胰岛素抵抗的反应。 虽然，人们对β细胞的作用仍在进一步探索中，但可以明确的是，β细胞数量和功能的变化在糖尿病发生发展的很早期就已经出现，并随病程进展进行性恶化，要阻止2型糖尿病的阶段性进展，早期关注β细胞功能障碍，并采取积极的保护措施将是必然之举。 2型糖尿病是胰岛素抵抗 与β细胞功能障碍交互作用的结果 ——并非所有胰岛素抵抗个体都会发生糖尿病 胰岛素抵抗是指肌肉和脂肪组织等胰岛素效应器官对胰岛素的应答能力（摄取和代谢葡萄糖）减退。胰岛素抵抗常见于肥胖个体，同时年龄、体育锻炼情况、体质、饮食、用药和体脂分布情况等都与胰岛素抵抗的发生相关。当发生胰岛素抵抗时，机体为了维持血糖正常，将增加胰岛素分泌。例如，存在胰岛素抵抗的肥胖个体的基础和总体胰岛素分泌量是瘦人的3~4倍。 胰岛素抵抗在糖尿病前期就可出现，是2型糖尿病发生的重要因素，但并非所有胰岛素抵抗个体都会发生糖尿病，其中β细胞对胰岛素抵抗的代偿能力发挥着重要作用。β细胞通过增殖等方式增加胰岛素分泌，似乎可使约80%的胰岛素抵抗个体避免发生明显的糖尿病。但是，当β细胞数量减少、功能减退时，β细胞代偿胰岛素抵抗的能力降低，即可发生糖尿病。胰岛素抵抗在2型糖尿病病程中相对稳定，很少存在持续进展的特性。由此可见，在糖尿病的发生和进展中，β细胞功能障碍似乎发挥着更加重要的作用。
——在东方患者群中β细胞功能障碍是主要缺陷 2002年，詹森（Jenson）等对美国四个种族（白人、华裔、日裔及非洲裔美国人）人群的调查显示，华裔和日裔人群β细胞功能比白种人差。2004年的一项日本人群研究也显示，血糖水平与β细胞功能障碍相关性最强，而与胰岛素敏感性、年龄和体质指数（BMI）的相关性均较弱。这提示，对于东方人群，β细胞功能障碍似乎是2型糖尿病患者存在的主要缺陷。因此，采取保护β细胞功能的治疗方式将使患者获益更多。 4GLP-1提供直接β细胞保护作用 很多研究证实胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在糖代谢的调节中发挥着重要作用，并可能参与了2型糖尿病发生发展的病理生理过程。2型糖尿病患者GLP-1分泌明显减少。人们在研究中发现GLP-1具有β细胞保护作用，为在临床实现对β细胞的有效保护、逆转糖尿病进展提供了可行途径，成为近年来研究关注的热点。 GLP-1增加β细胞数量 多项动物研究及体外研究提示，激活GLP-1受体信号传导通路能影响β细胞再生，可直接刺激β细胞增殖，抑制β细胞凋亡，从而增加β细胞数量。其中，IRS-2作为影响β细胞生长和存活的重要分子，参与了该效应的实现过程。在试验性糖尿病啮齿类动物模型中的研究显示，使用GLP-1受体激动剂可增加胰岛数量，反之，通过遗传学手段去除GLP-1受体，可增加β细胞的损伤易感性，增加细胞凋亡。 GLP-1改善β细胞功能 GLP-1对β细胞分泌功能也有直接改善作用，如对2型糖尿病患者直接输注GLP-1，可显著增加胰岛素分泌（C肽水平显著增加）。研究还提示，GLP-1受体激动剂能增强1相和2相胰岛素分泌，保留β细胞对血糖的敏感性。 总之，GLP-1具有直接的β细胞保护作用，从“量”和“质”两方面增强β细胞功能，具备逆转或延缓2型糖尿病进展的潜力。 5利拉鲁肽实现GLP-1的β细胞保护效应 利拉鲁肽（liraglutide）是一种新开发的与天然GLP-1高度同源的GLP-1类似物，只须每日使用1次，就可持续发挥降糖作用。作为2型糖尿病治疗药物，目前该药正在接受FDA审批,其一系列研究也显示了与GLP-1相似的β细胞保护效应。 利拉鲁肽增加β细胞数量 一项对糖尿病小鼠模型的研究显示，与对照组相比，利拉鲁肽治疗组胰岛β细胞数量显著增加，其中β细胞凋亡数量明显减少。普拉扎克（Prazak）等对体外培养的人胰岛β细胞的研究也发现，利拉鲁肽可诱导β细胞增殖，并且抑制白介素1β（IL-1β）诱导的β细胞凋亡。 利拉鲁肽改善β细胞功能 利拉鲁肽的Ⅲ期临床试验由一系列研究组成（称为LEAD项目），在全球40多个国家进行，共纳入4000余例2型糖尿病患者。在这些研究中，研究者通过稳态模型评估法（HOMA）和观察胰岛素原/胰岛素比率，研究了利拉鲁肽对β细胞功能的影响，结果均显示利拉鲁肽治疗组β细胞功能显著改善（图2和图3）。 结 语 总之，β细胞功能障碍是2型糖尿病发生发展的重要病理生理基础，且在东方患者群中可能起着更主导作用，因此，保护β细胞功能成为抗击糖尿病、逆转疾病进展的重要途径。随着人们对GLP-1生理作用认识的不断深入，似乎也找出了一条提供β细胞直接保护效应的可行之路，期待GLP-1类似物——利拉鲁肽能成为实现β细胞保护的有效之选。 利拉鲁肽治疗糖尿病 随着人民生活水平的提高，糖尿病日趋成为一大重要的社会负担。 然而，目前的糖尿病治疗仍不尽如人意，虽然治疗药物种类繁多，但糖尿病的发生和发展仍然在不断加剧，随着疾病进展，患者β细胞功能进行性减退，导致最终血糖很难控制。
liraglutide只需每日一次注射；无论单独应用还是与其它口服药联用均能显著降低糖化血红蛋白；出现低血糖机率较低；有明显的降低体重的作用，在肥胖的患者中效果更显著；能够改善β细胞功能，延缓糖尿病的进程；降低血压，从而在降低心血管疾病的风险方面显示出有益的效果。 探索2 型糖尿病治疗新靶点 ——传递国际学术论坛“对话糖尿病”新信息
2008年12月5日-6日，土耳其伊斯坦布尔，来自全球的400余位糖尿病领域专家相聚“对话糖尿病（diabetesdialogue）”国际学术论坛，交流糖尿病治疗新发现、新成果。本届论坛的重点议题是2型糖尿病治疗新靶点，专家们特别介绍了肠促胰素胰高血糖素样肽1（GLP-1）与β细胞的研究进展。在此撷取部分内容，与大家分享。 来自饮食干预的线索 SIRT1激活剂治疗2型糖尿病等代谢性疾病 限制饮食，控制热量摄入可以改善2型糖尿病患者病情，但这实施起来并非易事，需要患者长期坚持。如果能有一种药物通过饮食干预的途径发挥作用，无疑将给广大患者带来新的治疗选择和希望。本次论坛中，来自美国的药物学家埃利奥特（Elliott）教授报告了在该领域进行的探索糖尿病治疗靶点的最新进展。 在酵母、啮齿类动物和人类中进行的研究显示，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖蛋白去乙酰化酶SIRT1是饮食限制改变代谢过程中的关键酶。正是基于此发现，人们开发出SIRT1的小分子激活剂——SRT501、SRT1720和SRT2104。研究结果显示，这些小分子激活剂可以与限制饮食、加强锻炼一样，增强线粒体功能。在糖尿病动物模型中的研究也得出相似结果。现在，已在2型糖尿病患者中对一些SIRT1激活剂进行研究，初步结果显示其安全且耐受性好，并有降低血糖的作用。 Madsbad et al Diabetologia 2006，49(Suppl 1):A004; Sturis et al, Br J Pharmacol 2003，140:123；Rolin et al, Am J Physiol Endocrinol Metab 2002，283:E745; Bregenholt et al, Diabetologia 2001，44(S1):A19; Bregenholt et al, Diabetes 2001，50(S2):A31; Degn et al, Diabetes 2004，53:1187; Chang et al, Diabetes 2003，52:1786
图 多项研究显示，利拉鲁肽（liraglutide）可直接增 强β细胞功能 肠促胰素对β细胞的影响 基于GLP-1的治疗提供了改善β细胞功能的机会 肠促胰素是一种参与糖代谢过程的肠源性激素，在餐后促进葡萄糖依赖性胰岛素释放。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1都属于该类激素。近年来肠促胰素相关研究进展为糖尿病治疗开辟了一片新天地。加拿大德鲁克（Drucker）教授、德国迈耶（Meier）教授和丹麦维尔斯勃（Vilsb?ll）教授从基础研究到临床试验，报告了肠促胰素与β细胞相关研究的最新进展。 以β细胞为靶点的探索 无论是1型还是2型糖尿病患者，最终都会出现β细胞数量减少和功能降低，1型糖尿病患者可能出现99%的β细胞缺失，2型糖尿病患者的β细胞缺失率也能达65%。究其原因，现有资料提示可能与患者β细胞凋亡的增加相关。虽然对β细胞损伤、修复等的具体机制尚不清楚，这些结果已经激发人们不断探索以改善β细胞功能为目的的糖尿病治疗策略。目前，肠促胰素GLP-1似乎是最有潜力的一种直接保护β细胞功能并增加β细胞数量的药物。 肠促胰素GLP-1保护β细胞 肠促胰素中，GIP是由肠道K细胞分泌的由42个氨基酸组成的多肽。临床前研究显示，GIP作用于β细胞可刺激胰岛素分泌，促进β细胞增殖，并有细胞保护作用。但是，在动物和2型糖尿病患者中的研究显示GIP对β细胞的上述作用明显减弱。 GLP-1衍生自高血糖素原（proglucagon），是由30个氨基酸组成的多肽激素。研究显示，GLP-1可显著增加β细胞对血糖敏感性和增强糖尿病患者的血糖控制力。除了增强β细胞的存活力，GLP-1还能易化胰岛素原的生物合成。 研究提示，通过激活GLP-1受体信号传导通路能影响β细胞的再生，直接刺激β细胞增殖和抑制β细胞凋亡，从而增加β细胞的数量和质量。这些效应的实现需要下游信号传导分子的参与，这些分子包括IRS-2、Pdx-1和FoxO1。在试验性糖尿病啮齿类动物模型中的研究显示，使用GLP-1受体激动剂可增加胰岛的数量和质量，反之通过遗传学手段去除GLP-1受体，可增加β细胞的损伤易感性。由此可见，GLP-1的受体信号传导通路在β细胞保护中发挥着重要作用。 基于GLP-1的治疗带来机会 大量啮齿类动物研究已显示，天然GLP-1或GLP-1类似物可以抑制β细胞凋亡，增加β细胞复制，保存β细胞数量和质量。然而，成人β细胞增殖的潜力长期被质疑，因此，引发了这样一个问题，即在糖尿病成人患者中能否也能检测到GLP-1对β细胞增殖相似的影响。 根据近期一些在人类胰腺组织中进行的研究结果，越来越多的证据显示人类β细胞的复制一直在进行，成人也是如此，而且这种复制功能甚至可以在某些既定的环境下增强。这些研究结果增加了人们使用基于GLP-1治疗策略的希望，也使一定程度上恢复糖尿病患者的β细胞数量和质量成为可能。但是，另一方面，由于成人β细胞的更新率非常低，采用这类治疗方法，需很长（5~10年）时间才能检出明显的β细胞数量和质量的改变。 GLP-1的临床应用 临床前研究已显示，天然GLP-1可改善β细胞功能，增加β细胞的数量和质量，对2型糖尿病的治疗有重要意义。然而，天然GLP-1会被人体内的二肽基肽酶4（DDP-4）迅速降解失活，临床应用受到限制。基于此，研究者们开发出了半衰期较长的GLP-1受体激动剂（包括GLP-1类似物）以及DDP-4抑制剂，进一步研究其在糖尿病治疗中的作用。 研究结果提示，使用GLP-1受体激动剂或DDP-4抑制剂激活肠促胰素受体信号传导通路，可以保护胰岛β细胞，避免凋亡性损伤。而且，GLP-1受体激动剂还能改善移植后啮齿类动物的β细胞生存情况，在人类胰岛移植后的β细胞功能保护方面也很有前景。此外，GLP-1受体激动剂还能增强1相和2相胰岛素分泌，并保留β细胞对血糖的敏感性。 纳入2型糖尿病患者的临床试验 GLP-1类似物利拉鲁肽（liraglutide），每日一次注射，可显著改善β细胞功能 作为新一代GLP-1类似物，利拉鲁肽通过对GLP-1结构的细微改变，延长了作用时间，临床应用中仅需要每日一次注射,目前已在多项临床研究中被证实对β细胞有直接影响。 它可以增加β细胞数量（动物模型），增强β细胞功能，增加β细胞葡萄糖敏感性，增强其分泌能力，降低胰岛素原/胰岛素比率，并增加1相胰岛素分泌等（上图）。 总之，基于GLP-1的治疗为改善β细胞功能提供了机会，GLP-1类似物已被证实是一类很有前景的抗糖尿病药物。人们将继续期待更长期的临床试验，提供人类使用这类药物保护β细胞效应的证据。 若GLP-1类似物保护并挽救β细胞的功能能得到进一步证实，它们将发挥逆转疾病进展的作用，并最终降低糖尿病流行率。 |
