晚期结直肠癌主要治疗手段为化疗。2005年美国NCCN指南中一、二和三线方案均将F0IF(Ⅸ(奥沙利铂、亚叶酸钙和静脉维持氟脲嘧啶)作为推荐方案之一。近年来，有作者以氟脲嘧啶(5一Fu)衍生物代替静脉维持5一Fu，取得了较好疗效l2_2。作者自2002年11月起，对30例晚期结直肠癌患者采用方克(替加氟注射液)、奥沙利铂(L—OHP)联合亚叶酸钙(LV)方案治疗晚期结直肠癌，观察临床疗效和毒性反应，现报告如下。
l材料与方法
1．1一般资料
1．1．1入组标准：经病理学诊断的结肠癌、直肠癌；年龄18~70岁；Karnofsky评分≥6O分，预计生存期>3个月；心、肝、肾功能及血象正常；复治患者均未用过奥沙利铂和氟脲嘧啶；未手术者确诊后即开始化疗，手术切除的患者在术后3～4周内开始化疗；有可测量的临床和CT观察指标。
1．1．2入组情况：30例，其中男22例，女8例，男女之比为2．75：1。年龄26～64岁，中位年龄51岁。卡氏评分(68．33±7．91)分。其中管状腺癌15例，乳头状腺癌12例，未分化癌2例，腺鳞癌1例。结肠癌19例，直肠癌11例。肝转移11例，腹腔淋巴结转移8例，腹水17例。曾行根治性手术者9例，姑息性手术者12例，远处转移而不能手术者9例。初治8例，复治22例。临床分期采用UICC结直肠癌TNM分期，Ⅲ期10例，Ⅳ期20例。可评价疗效28例，可评价毒性反应29例。
1．2化疗方案
奥沙利铂(艾恒，江苏恒瑞制药)130mg／m2+5％葡萄糖溶液500mL静脉滴注2h，第1天；亚叶酸钙100mg／m+5％葡萄糖溶液250mL静脉点滴2h，第1～5天；替加氟注射液(方克，山东齐鲁制药)800mg／m0+5％葡萄糖溶液500mL静脉滴注3h，第1～5天。每3周重复。21d为1个化疗周期。
常规补液、止吐等治疗，监测患者心肝肾功能等。至少治疗2个周期。
1．3疗效评定
按照WHO制定的实体瘤客观疗效评定标准分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，无变化(NC)，进展(PD)。无进展生存期(PFS)：化疗后疾病无进展的时间。生存期：从化疗开始至死亡或末次随访的时问。生活质量评价(QOL)以一般状况评分(PS)表达，以卡氏评分(KPS)为量表。
1．4不良反应评定毒副反应按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性分度(0～IV度)标准进行评估。
1．5统计学处理客观疗效、生活质量和毒副反应采用统计软件STATA7．0检验，P<0．05者有统计学意义。
2结果
2．1近期疗效
每例患者至少完成2个周期的化疗后，随访观察，进行CT扫描及B超检查等以评价疗效。可评价客观疗效28例，共98个周期，有效率为39．3％(95％可信区间：22％～59％)，见表1。
2．2生存期可评价客观疗效28例，中位生存期11．6个月，中位无进展生存期9．5个月。
2．3生活质量治疗前，生活质量KPS评分(65．33±0．93)分，治疗后生活质量中位恢复时间为5d。
2．4毒副反应
在治疗期间，以轻度骨髓抑制为主，有1个复治周期发生了Ⅲ度血液学毒性。经过止吐等预防治疗后，恶心呕吐多为轻度。L—O特有的毒副反应为外周神经毒性，发生率89．8％(88／98)。主要表现为感觉异常的肢端麻木，多为一过性手足麻木和感觉迟钝，保暖及避免接触冷水可减轻此副作用。所有患者均无明显的肝肾毒性，未发生化疗相关性死亡。详见表2
表2 方克、L—OIIP联台Lv方案治疗晚期结直肠癌的毒副反应(周期)
3讨论
晚期结直肠癌术后5年的生存率为50％左右，治疗以延长生存期、控制症状和提高生活质量(QOL)为目标。
目前的研究认为，5一Fu在胃肠道癌中仍占重要地位，持续静脉滴注疗效增加，增加调变剂LV有益。
奥沙利铂是第3代铂类抗癌药，在顺铂结构基础上，其氨基被1，2一二氨环已烷基团所代替。药物的作用亦随之发生变化，其抗瘤谱与顺铂及卡铂有明显差异，对人肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤，奥沙利铂有显著的抑制作用。DeGramont、Giaehetti以及N9741的研究最终肯定了第3代铂类抗癌药——奥沙利铂(L_O卜玎P)在联合方案中所起的重要作用L4J，L—OHP和5一Fu／Lv联合方案治疗初治的晚期结直肠癌有效率为38％～51％，中位生存期延长至16．2～18．6个月。5一Fu／LV联合奥沙利铂或伊立替康(CPT_11)是目前治疗晚期结直肠癌的标准方案。DeGramont的FOLFOX双周方案和Mayo医院的3周方案均在奥沙利铂中广泛应用。但是，持续中心静脉置管和静脉滴注5一Fu的方案可能引起感染和血栓，也降低了患者的生活质量和增加了治疗花费，应该寻找1个毒性可以耐受、疗效相似的替代方案。
1966年，Hiller合成第2代5-Fu的衍生物——替加氟(FT一207)，1968年试用于临床。替加氟在体外无抗肿瘤作用，进人体内后，在肝内经过微粒体酶P450或普遍存在的细胞溶质酶催化，脱去四氢呋喃环，放出FU，入血抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转变为胸腺嘧啶核苷酸而干扰DNA、RNA合成。近几年，ASCO年会均有关于替加氟的临床试验报告。
实验表明，方克输注后，在血液和组织内维持活性12h，模拟了持续静脉滴注5一Fu。FT一207半衰期为5～12hl7_，远比5一Fu(0．5h)为长，故化疗指数是5一Fu的2倍，而毒性却较5一Fu轻。Koji—ma等比较连续输注5一Fu5d和输注替加氟5d的血浆浓度的研究显示：替加氟高度选择的聚集在肿瘤组织和转移的淋巴结中，局部浓度高于5一Fu，且作用更持久。因此，方克不需要持续静脉滴注，却可以发挥5一Fu持续静脉滴注的作。
本研究采用替加氟、奥沙利铂联合亚叶酸钙方案，以替加氟注射液代替了5一Fu静脉维持滴注。初治患者有效率为50．0％(4／8)，而复治患者的有效率为35．0％(7／20)，但两者未见统计学差异(P>0．05)，与文献报道的FOIFOX4方案的疗效近似。由于减少了深静脉置管，避免了5一Fu的静脉维持滴注，缩短了住院时间，患者的生活质量(QOL)未见明显下降，且恢复快。毒副作用方面，慢性积累性的神经毒性89．8％(88／98)，其他副反应也未见较常规的FOLF()x4方案增加。
本研究的初步结果显示，方克、奥沙利铂联合亚叶酸钙治疗晚期结直肠癌近期疗效可靠，生存期、毒副作用与常规的FOLFOX4方案近似。且减少了深静脉置管和微量输液泵的使用，在生活质量和经济负担上有优势。但本研究入组病例少，随访时间短，因此取得明确的研究结果仍需扩大样本量进一步分层研究。