替莫唑胺（泰道，TMZ）已成为新诊断的多形性胶质母细胞瘤（GBM，先与放疗联合，后辅助治疗）以及常规治疗后复发或进展的GBM或间变性星形细胞瘤（AA）的标准治疗方法。关于该药物的最新研究进展如何？在2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，有多篇研究论文对TMZ在脑胶质瘤以及脑转移瘤治疗中的作用和疗效进行了探讨。

   胶质母细胞瘤

 
  来自印度孟买的瓦达萨达瓦拉（Wadasadawala）等报告，新诊断胶质母细胞瘤患者术后接受放疗联合TMZ同步治疗以及TMZ辅助治疗后，5年生存率令人鼓舞。

  2001年3月至2008年4月，研究者对81例新诊断的GBM患者（年龄11～73岁，平均49岁，肿瘤肉眼全切除40%，部分切除44%，活检16%）进行为期6周的术后放疗，并同步给予TMZ每日75 mg/m2口服，此后给予6周期的TMZ辅助治疗（第1个周期150 mg/m2，后改为200 mg/m2，连用5天，每28天为1周期）。患者接受常规临床影像学监测。

  在所有患者中，68%的患者完成了全部6周期TMZ辅助治疗。患者2、3、4、5年生存率分别为34%、24%、11%和11%，中位总生存（OS）期和无进展生存（PFS）期分别为18个月和16个月。多变量分析显示，完成全部6周期TMZ辅助治疗与生存期显著延长相关（P=0.000）。

  研究还显示，患者对TMZ治疗的耐受性普遍较好，仅2.5%的患者出现3级贫血、白细胞减少和中性粒细胞减少，5%的患者出现3-4级血小板减少。

  GBM贝伐单抗加伊立替康治疗失败后

  加小剂量替莫唑胺依然有效

  德国曼斯特大学的斯坦科维茨（Stankewitz）等发现，GBM患者经贝伐单抗（Bev）加伊立替康（Iri）治疗失败后，增加小剂量TMZ治疗仍能获得一定的缓解。

   临床Ⅱ期研究表明，Bev加Iri治疗复发性GBM的客观缓解率超过50%，但缓解持续时间并不长。从2007年4月至2008年10月，研究者对35例曾经过治疗的确诊GBM患者（年龄29～80岁，平均51岁；原发GBM 21例，继发11例），在Bev加Iri治疗至疾病进展（PD）后维持该方案治疗基础上增加低剂量TMZ（20 mg/d口服）。4周后进行MRI扫描，此后每6周扫描一次。如果MRI扫描未能进行，则认定患者出现PD。治疗直至PD或发生无法耐受的毒性反应。

  所有患者曾接受56～60 Gy放疗，先前化疗： 5次2例，4次8例，3次15例，2次10例。

  中位随访期为7（2～20）个月。4例患者获得部分缓解（PR），14例患者疾病稳定（SD）至少2个月，17例患者出现首次PD。PR中位持续时间为3.5（2～5）个月，SD中位持续时间为5.0（2～13）个月，中位生存期为5.0（2～13）个月。

  治疗的毒性反应可接受，1例患者出现3级白细胞减少，1例出现3级血小板减少，3例出现无症状脑出血并须要延缓治疗，1例出现3级脓毒症，2例出现3级疲乏。

  间变性胶质瘤

  替莫唑胺联合放疗安全可行

  间变性胶质瘤包括AA、少枝胶质瘤（AOD）、少枝星形细胞瘤（AOA）等，由于组织学异质性以及不同的化疗、放疗敏感性，临床转归各异。对于间变性胶质瘤，目前仍无研究数据支持在放疗中增加化疗。不过，意大利西蒙内利（Simonelli）等报告，放疗联合TMZ治疗间变性胶质瘤有较好的安全性和有效性。

  研究者共纳入28例患者（年龄22～75岁，平均51岁），经手术肿瘤全切9例，部分切除10例，活检9例，其中AOD 11例，AA 10例，AOA 6例，胶质肉瘤1例，1p19q丢失16例，患者中位KPS评分为90。患者接受局灶野放疗（每日剂量2 Gy，每周治疗5日，总剂量60 Gy），

  并联合TMZ同步治疗（75 mg/m2，每周用药7日）续以6周期TMZ维持治疗（第1～5天200 mg/m2，28天为1周期）。

  结果显示，1例AOD患者因脑水肿而中止TMZ治疗，1例AA患者因累积性骨髓抑制而延迟TMZ维持治疗。其他较严重毒性反应包括1例脊柱炎、1例3级表皮皮疹。较常见的轻度毒性反应为1-2级恶心、呕吐和虚弱。

  中位随访18个月， 中位PFS期和1年PFS率分别为14.8个月和72.6%。1年OS为84.3%，中位仍在随访。

  肺癌脑转移

  替莫唑胺增强WBRT疗效

  非小细胞肺癌（NSCLC）发生脑转移会增加病残率和死亡率。奥地利维也纳大学的马罗西（Marosi）等进行的一项多中心Ⅱ期临床研究表明，TMZ联合全脑放疗（WBRT）可用于治疗NSCLC多发性脑转移。

  该研究共纳入35例经病理证实NSCLC，伴未治疗、具可测量的多发脑转移的患者（年龄≥18岁），分成2组，A组13例给予WBRT，B组22例给予WBRT联合TMZ 75 mg/m2同步治疗后，续以6周期TMZ治疗（第1～14天100 mg/m2，28天为1周期）。研究主要终点为WBRT结束后10周中枢神经系统影像学客观反应。

  毒性反应大多为血液系统，A组和B组分别发生3-4级血小板减少0和3例、白细胞减少0和1例、淋巴细胞减少12和7例。A组未发生严重的非血液系统毒性反应，B组发生2例一过性肝毒性反应。

  A组和B组分别有10例和13例患者出现PD，虽然完成WBRT，但在进入评估10周前退出研究。有2例A组患者出现中枢神经系统PD，其他所有PD均为全身性。重新分期时，A组有2例PR、1例SD，B组有1例完全缓解（CR）、3例PR、6例SD。A组和B组的疾病进展时间分别为40天和74天（P=0.027）。

  脑胶质瘤

  MGMT启动子甲基化不均一

  GBM肿瘤组织O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化的患者接受放疗联合TMZ同步及辅助治疗后生存率提高。加拿大蒙特利尔的德尔梅斯特罗（Del Maestro）等发现，胶质瘤的MGMT甲基化存在镶嵌现象，会影响其对TMZ的治疗应答。

  研究者进行了一项前瞻性Ⅱ期临床研究，其首要目标是评价术前每日TMZ 75 mg/m2治疗对脑肿瘤MGMT表达的影响，次要终点包括安全性、耐受性以及胶质瘤中MGMT启动子甲基化镶嵌现象。23例经MRI诊断为胶质瘤者，非随机进入研究和对照组。术中取不同部位的肿瘤标本，用甲基特殊PCR法查MGMT表达。

  研究者发现，术前TMZ新辅助治疗不会增加术后并发症。胶质瘤MGMT启动子甲基化区域有很大的异质性，可以辨别出三种不同的甲基化模式：肿瘤所有部位无甲基化、肿瘤所有部位均高度甲基化以及混杂模式。

  链接

  替莫唑胺联合放疗：GBM患者获益逾5年

  一项大型Ⅲ期临床研究——欧洲癌症研究治疗组织与加拿大国立癌症研究所（EORTC-NCIC）继2004年发表循证医学Ⅰ级研究之后，最近公布了最终结果：GBM患者接受放疗联合TMZ同步及辅助治疗，中位随访5年后，其OS获益仍显著优于单纯放疗。论文发表于《柳叶刀·肿瘤学》[Lancet Oncol 2009 10(5):459]。

  研究共纳入573例患者，随机给予单纯放疗或放疗联合TMZ治疗。中位随访2、3、4、5年时，TMZ组OS分别为27.2%、16.0%、12.1%、9.8%，放疗组则分别为10.9%、4.4%、3.0%、1.9%（P＜0.0001）。TMZ治疗获益见于所有的临床预后因素亚组。MGMT启动子甲基化是TMZ治疗获益和预后的最强预测因素。