―443例临床试验分析
 
鸦胆子系苦木科植物鸦胆子的干燥成熟果实，性极苦寒、有毒。我国于1978年首创可供静脉点滴的鸦胆子油乳制剂，主要成份为油酸和亚油酸，具有抗癌活性。多年来被广泛应用于治疗食道癌、胃癌、肝癌、大肠癌等实体肿瘤。临床应用表明该药对癌细胞有较高的亲和力，配合化疗和放疗有增效减毒的作用。鸦胆子油乳毒性低、副作用少，无骨髓抑制作用，并对机体的免疫力有促进作用。
试验研究目的
1、进一步验证鸦胆子油乳注射液联合化疗对人体肺癌、胃癌、食道癌、大肠癌的疗效。
2、观察鸦胆子油乳注射液对人体的不良反应。
对象与方法
一、病例选择标准
（一） 纳入标准
1、经病理学或细胞学确诊的恶性肿瘤患者并有客观可测量病变可作为疗效评价。
2、活动状态kamofsky评分≥60分。
3、预计生存时间＞3个月。
4、年龄18～70岁。
5、主要器官（心、肺、肝、肾、骨髓、胃肠）功能基本正常（治疗前不超过WHO标准I度）。
6、以往化疗、放疗、生物治疗结束4周以上。
7、知情同意。
(二)排除标准
1、不符合上述入选标准者。
2、单纯骨转移、近期内无法评定疗效者。
3、妊娠或哺乳妇女。
4、对本药有过敏史的病例。
（三）剔除标准
1、不能按预期试验方案正规用药者。
2、治疗周期不足两个周期者。
3、治疗期出现严重不良反应者，应进行不良反应评价。
4、对严重药物过敏者立即停药，并退出试验。
（四）统计原则
1、不良反应者应列入不良反应统计。
2、因无效而自行脱落者不列入疗效统计。
3、治疗过程有效，但不能完成整个疗程，并且失访的病例，不列入疗效统计，但应在总结中说明有多少这样的病例。
二、临床实施方案
（一）药品来源
浙江三九邦而康药业有限公司生产的鸦胆子油乳注射液。规格：10ml/支，贮藏条件：2-10℃，遮光保存。
（二）试验设计
随机对照试验，试验组：鸦胆子油乳注射液＋化疗；对照组：单纯化疗。试验组和对照组均采用同一化疗治疗方案。严格按照合格受试对象的入选标准选择受试者。病例来源均为住院病例。
鸦胆子油乳注射液用法为：50ml10％鸦胆子油乳注射液加于250ml生理盐水中，与化疗同一天开始，每天一次静脉点滴，连用21天，休息7天为1个周期。
（二） 治疗方案
1、胃癌FAM方案：
四氢叶酸钙（CF）100mg加于生理盐水40ml中静脉推注（第1～5天），5-氟尿嘧啶（5-FU）300mg/m2溶于生理盐水500ml中静脉滴注（第1～5天），丝裂霉素（MMC）6mg/m2加于生理盐水40ml中静脉推注（第1天），E-阿霉素（E-ADM）60mg/m2加于生理盐水40ml中静脉推注（第1天）。
2、食道癌FAM方案：
四氢叶酸钙（CF）100mg加于生理盐水40ml中静脉推注（第1～5天），5-氟尿嘧啶（5-FU）300mg/m2溶于生理盐水500ml中静脉滴注（第1～5天），顺铂（DDP）100mg/m2溶于生理盐水500ml中静脉滴注（分5天使用）。
3、大肠癌MOP方案
四氢叶酸钙（CF）100mg加于生理盐水40ml中静脉推注（第1～5天）5-氟尿嘧啶（5-FU）300mg/m2溶于生理盐水500ml中静脉滴注（第1～5天），丝裂霉素（MMC）6mg/m2溶于生理盐水40ml中静脉推注（第1天），长春新碱（VCR）2mg加于生理盐水40ml中静脉推注（第1天）。
4、晚期肺癌MVP方案
丝裂霉素（MMC）6mg/m2100mg加5％葡萄糖水40ml静脉推注（第1天），长春新碱胺（VDS）2.5mg/m2加0.9％生理盐水40ml中静脉推注（第1，8天），顺铂（DDP）100mg/m2溶于生理盐水500ml中静脉滴注（分5天使用）。
所有化疗以28天为一个周期，至少需要2个周期才算有效病例。
（三） 观测项目与方法
1、安全性观测
（1）一般体格检查项目
（2）血、尿、便常规化验，治疗前检查，治疗后每周至少查一次。
（3）心、肝、肾功能检查，治疗前检查，治疗后每周期的第二周和第四周检查。
以上指标治疗前后各检查1次。
2、疗效性观察
（1）瘤体变化的监测
胸片、B超、CT等影像学检查，用药前及用药后每四周检查一次。
（2）行为状况的观测
用药前及用药后每4周用Kamofsky评分法进行评分。

	胃癌	食道癌	大肠癌	肺癌	合计
浙江省中医院	46	43	9	12	110
杭州市肿瘤医院	41	39	6	8	94
浙大二附院	43	39	7	10	99
浙江省肿瘤医院	39	36	9	11	95
浙江省人民医院	0	0	0	45	45
合计	169	157	31	86	443

	胃癌	食道癌	大肠癌	肺癌	合计
试验组	123	118	21	59	321
对照组	46	39	10	27	122
合计	169	157	31	86	443

	例数	男	女
试验组	321	219	102
对照组	122	87	35
合计	443	306	137

	例数	年龄
试验组	321	55.8±10.7（35～69）
对照组	122	56.2±11.7（39～70）

	例数	I期	II期	III期	IV期
试验组	321	6	41	135	139
对照组	122	4	19	50	49
合计	443	10	60	185	188

	例数	评分
试验组	321	74.3±9.6
对照组	122	71.8±4.1

	例数	CR	PR	MR	SD	PP	CR+PR
试验组	321	32	107	125	47	10	42.5％
对照组	122	6	32	48	23	13	31.1％

	例数	CR	PR	MR	SD	PP	CR+PR
试验组	123	26	43	43	11	0	56.1％
对照组	46	6	12	17	11	0	39.1％

	例数	CR	PR	MR	SD	PP	CR+PR
试验组	118	6	40	54	17	1	39.0％
对照组	39	0	12	16	6	5	30.8％

	例数	CR	PR	MR	SD	PP	CR+PR
试验组	118	6	40	54	17	1	39.0％
对照组	39	0	12	16	6	5	30.8％

	例数	CR	PR	MR	SD	PP	CR+PR
试验组	59	0	16	19	15	9	27.1％
对照组	27	0	5	11	5	6	18.5％

	例数	改善	稳定	降低	评分
试验组	321	178	96	47	83.7±9.6
对照组	122	46	39	37	75.7±7.4

	例数	0	I	II	III	IV
试验组	321	182	87	44	8	0
对照组	122	43	45	29	5	0

	例数	0	I	II	III	IV
试验组	321	88	93	84	34	22
对照组	122	13	18	41	31	19

	例数	0	I	II	III	IV
试验组	321	201	65	42	13	0
对照组	122	43	53	16	10	0

	例数	0	I	II	III	IV
试验组	321	123	75	60	63	0
对照组	122	22	27	41	32	0

	例数	0	I	II	III	IV
试验组	321	136	77	55	53	0
对照组	122	27	30	28	37	0

	例数	0	I	II	III	IV
试验组	321	121	136	64	0	0
对照组	122	43	51	28	0	0

	例数	0	I	II	III	IV
试验组	321	224	60	37	0	0
对照组	122	80	23	19	0	0

3、不良反应观测
毒性分级评定按WHO 抗癌药的急性和非急性毒性反应评定标准进行评估。在每次给药后观察各种症状和体征，认真登记，并注意不良反应与剂量强度、累积剂量强度关系，以及停药后不良反应的消除情况。如出现严重的不良反应，主管医生应根据情况作出判断，决定是否停药并将不良反应向组长负责单位和生产单位报告，同时应迅速通知伦理委员会和药品监督管理部门。
根据临床应用情况，鸦胆子油乳注射液毒性较小，主要不良反应有油腻感、恶心、厌食、腹泻、腹痛、皮疹等，无需特殊处理。久用可能引起静脉炎或血栓形成。
当出现不良反应时除治疗和记录外尚应对不良反应的转归予以观察。如在下一化疗周期开始时仍有II级或以上骨髓抑制，肝肾功能损害不良反应时应将化疗周期顺延1~3周，待不良反应缓解后继续化疗。如观察达3周以上仍有II级或以上骨髓抑制，肝肾功能损害等不良反应存在，需根据临床症状判断，若为鸦胆子油乳注射液引起则停用。
三、疗效判定标准：（一）实体肿瘤客观评定标准（根据WHO规定的实体瘤疗效标准制定）
1、完全缓解（CR）：所有可见病变完全消失并至少维持在4周以上。
2、部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大横径及其最大垂直径的乘积减少50％以上，并维持4周以上。
3、好转（MR）：肿瘤病灶的两径乘积缩小＞25％，但＜50％无新病灶出现。
4、稳定（SD）：肿瘤病灶的两径乘积缩小＜25％，或增大＜25％，无新病灶出现。
5、病情进展（PD）：肿瘤病灶的两径乘积增大＞25％，或出现新病灶。
6、总缓解率：CR+PR（好转及稳定病例不得计入）。
（二）行为状况评分标准（根据《中药新药临床研究指导原则》制定）
1、提高改善：治疗后较治疗前评分增加≥10分。
2、稳定：治疗后较治疗前评分变化在10分以内。
3、降低：治疗后较治疗前评分减少≥10分。
四、有关注意事项
1、试验期间内严格按照既定方案进行治疗观察，如合并使用其它药物或治疗手段应详细记录。
2、严格控制可变因素，包括相对固定参加试验的人员，按试验方法规定用药等。
3、按设计要求，统一表格，作出详细记录，认真填写好临床观察表，观察表需经医生签字，汇总后由负责单位做出全面总结。
五、数据处理与资料总结
试验结束后，所有病例观察表汇总至负责单位，输入计算机，采用SPSS10.0建立数据库进行管理及统计分析。计量资料采用t检验，等级资料采用X2检验进行统计学处理，得出临床结论，由临床负责单位写出总结，最后进一步综合分析评价浙江三九邦而康药业有限公司生产的鸦胆子油乳注射液单纯使用或联合其它化疗药物及放疗对实体瘤的疗效，及其安全性情况。
结果分析
一、一般资料
本研究共选择合格受试者447例，纳入结果分析的受试者共443例，有4例因未完成两个疗程而剔除。其中胃癌169例，食道癌157例，大肠癌31例，肺癌86例。各医院完成病例情况见表1-1。
秩和检验  P＞0.05
两组比较，差异无统计学意义。
3、其他不良反应
试验组与对照组所有病例均未发现明显肝、肾功能损害，亦未发现皮疹、红斑、支气管痉挛等药物过敏现象。试验组有1例患者在第二个周期中，3例患者在第二个周期结束时出现静脉给药处局部静脉炎。给予热敷处理后，症状消失。
讨论与结论
1、鸦胆子系苦木科植物，性极苦寒。鸦胆子油乳注射液是提取鸦胆子中的脂溶性成份精制而成的灭菌乳状液，主要成份是油酸和亚油酸。1961年Tolnal曾对62种脂肪酸进行试验，发现四种PH值7.0的脂肪酸有抑制癌细胞活性的作用。鸦胆子油乳注射液具有细胞周期非特异性抗癌作用，对肿瘤细胞的G、S、M期均有一定的抑制作用。也有人证明，鸦胆子油乳注射液中的油乳能影响氚-胸腺嘧啶核苷（3H-Tdr）掺入艾氏腹水癌细胞DNA的合成，从而抑制DNA的生物合成而发挥疗效。本次试验表明：鸦胆子油乳注射液与化疗合用有提高化疗疗效的作用。
2、可拮抗化疗引起的血象改变等不良作用。
1985年苏守元报道鸦胆子油乳注射液对骨髓干细胞功能促进作用，可以增加骨髓造血功能，与化疗合用可以减轻化疗对骨髓的抑制作用。本次试验中，试验组白细胞下降达到III-IV度的有17.4％，对照组白细胞下降达到III-IV度的有40.9％，试验组白细胞下降显著低于对照组。提示鸦胆子油乳注射液有减轻化疗对骨髓造血功能的影响，对白细胞下降有一定的保护功能。
3、试验结论：
（1）鸦胆子油乳注射液适用于治疗恶性肿瘤，配合化疗治疗有提高疗效的作用。
（2）本试验未发现与鸦胆子油乳注射液有关的过敏反应，与肝、肾功能损害或其它明显的不良反应。鸦胆子油乳注射液无骨髓抑制作用，与化疗药物合用，可减轻化疗药物对骨髓造血功能的影响。