2型糖尿病治疗新靶点，肠促胰素胰高血糖素样肽1（GLP-1）与β细胞的研究进展。

  SIRT1激活剂治疗2型糖尿病等代谢性疾病

    限制饮食，控制热量摄入可以改善2型糖尿病患者病情，但这实施起来并非易事，需要患者长期坚持。如果能有一种药物通过饮食干预的途径发挥作用，无疑将给广大患者带来新的治疗选择和希望。本次论坛中，来自美国的药物学家埃利奥特（Elliott）教授报告了在该领域进行的探索糖尿病治疗靶点的最新进展。

    在酵母、啮齿类动物和人类中进行的研究显示，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖蛋白去乙酰化酶SIRT1是饮食限制改变代谢过程中的关键酶。正是基于此发现，人们开发出SIRT1的小分子激活剂——SRT501、SRT1720和SRT2104。研究结果显示，这些小分子激活剂可以与限制饮食、加强锻炼一样，增强线粒体功能。在糖尿病动物模型中的研究也得出相似结果。现在，已在2型糖尿病患者中对一些SIRT1激活剂进行研究，初步结果显示其安全且耐受性好，并有降低血糖的作用。

   Madsbad et al Diabetologia 2006，49(Suppl 1):A004; Sturis et al, Br J Pharmacol 2003，140:123；Rolin et al, Am J Physiol Endocrinol Metab 2002，283:E745; Bregenholt et al, Diabetologia 2001，44(S1):A19; Bregenholt et al, Diabetes 2001，50(S2):A31; Degn et al, Diabetes 2004，53:1187; Chang et al, Diabetes 2003，52:1786

   图 多项研究显示，利拉鲁肽（liraglutide）可直接增 强β细胞功能

   肠促胰素对β细胞的影响

   基于GLP-1的治疗提供了改善β细胞功能的机会

   肠促胰素是一种参与糖代谢过程的肠源性激素，在餐后促进葡萄糖依赖性胰岛素释放。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1都属于该类激素。近年来肠促胰素相关研究进展为糖尿病治疗开辟了一片新天地。加拿大德鲁克（Drucker）教授、德国迈耶（Meier）教授和丹麦维尔斯勃（Vilsb?ll）教授从基础研究到临床试验，报告了肠促胰素与β细胞相关研究的最新进展。

   以β细胞为靶点的探索

   无论是1型还是2型糖尿病患者，最终都会出现β细胞数量减少和功能降低，1型糖尿病患者可能出现99%的β细胞缺失，2型糖尿病患者的β细胞缺失率也能达65%。究其原因，现有资料提示可能与患者β细胞凋亡的增加相关。虽然对β细胞损伤、修复等的具体机制尚不清楚，这些结果已经激发人们不断探索以改善β细胞功能为目的的糖尿病治疗策略。目前，肠促胰素GLP-1似乎是最有潜力的一种直接保护β细胞功能并增加β细胞数量的药物。

  肠促胰素GLP-1保护β细胞

  肠促胰素中，GIP是由肠道K细胞分泌的由42个氨基酸组成的多肽。临床前研究显示，GIP作用于β细胞可刺激胰岛素分泌，促进β细胞增殖，并有细胞保护作用。但是，在动物和2型糖尿病患者中的研究显示GIP对β细胞的上述作用明显减弱。

  GLP-1衍生自高血糖素原（proglucagon），是由30个氨基酸组成的多肽激素。研究显示，GLP-1可显著增加β细胞对血糖敏感性和增强糖尿病患者的血糖控制力。除了增强β细胞的存活力，GLP-1还能易化胰岛素原的生物合成。

  研究提示，通过激活GLP-1受体信号传导通路能影响β细胞的再生，直接刺激β细胞增殖和抑制β细胞凋亡，从而增加β细胞的数量和质量。这些效应的实现需要下游信号传导分子的参与，这些分子包括IRS-2、Pdx-1和FoxO1。在试验性糖尿病啮齿类动物模型中的研究显示，使用GLP-1受体激动剂可增加胰岛的数量和质量，反之通过遗传学手段去除GLP-1受体，可增加β细胞的损伤易感性。由此可见，GLP-1的受体信号传导通路在β细胞保护中发挥着重要作用。

   基于GLP-1的治疗带来机会

   大量啮齿类动物研究已显示，天然GLP-1或GLP-1类似物可以抑制β细胞凋亡，增加β细胞复制，保存β细胞数量和质量。然而，成人β细胞增殖的潜力长期被质疑，因此，引发了这样一个问题，即在糖尿病成人患者中能否也能检测到GLP-1对β细胞增殖相似的影响。

   根据近期一些在人类胰腺组织中进行的研究结果，越来越多的证据显示人类β细胞的复制一直在进行，成人也是如此，而且这种复制功能甚至可以在某些既定的环境下增强。这些研究结果增加了人们使用基于GLP-1治疗策略的希望，也使一定程度上恢复糖尿病患者的β细胞数量和质量成为可能。但是，另一方面，由于成人β细胞的更新率非常低，采用这类治疗方法，需很长（5~10年）时间才能检出明显的β细胞数量和质量的改变。

   GLP-1的临床应用

   临床前研究已显示，天然GLP-1可改善β细胞功能，增加β细胞的数量和质量，对2型糖尿病的治疗有重要意义。然而，天然GLP-1会被人体内的二肽基肽酶4（DDP-4）迅速降解失活，临床应用受到限制。基于此，研究者们开发出了半衰期较长的GLP-1受体激动剂（包括GLP-1类似物）以及DDP-4抑制剂，进一步研究其在糖尿病治疗中的作用。

   研究结果提示，使用GLP-1受体激动剂或DDP-4抑制剂激活肠促胰素受体信号传导通路，可以保护胰岛β细胞，避免凋亡性损伤。而且，GLP-1受体激动剂还能改善移植后啮齿类动物的β细胞生存情况，在人类胰岛移植后的β细胞功能保护方面也很有前景。此外，GLP-1受体激动剂还能增强1相和2相胰岛素分泌，并保留β细胞对血糖的敏感性。

   纳入2型糖尿病患者的临床试验

   GLP-1类似物利拉鲁肽（liraglutide），每日一次注射，可显著改善β细胞功能

   作为新一代GLP-1类似物，利拉鲁肽通过对GLP-1结构的细微改变，延长了作用时间，临床应用中仅需要每日一次注射,目前已在多项临床研究中被证实对β细胞有直接影响。

   它可以增加β细胞数量（动物模型），增强β细胞功能，增加β细胞葡萄糖敏感性，增强其分泌能力，降低胰岛素原/胰岛素比率，并增加1相胰岛素分泌等（上图）。

   总之，基于GLP-1的治疗为改善β细胞功能提供了机会，GLP-1类似物已被证实是一类很有前景的抗糖尿病药物。人们将继续期待更长期的临床试验，提供人类使用这类药物保护β细胞效应的证据。

   若GLP-1类似物保护并挽救β细胞的功能能得到进一步证实，它们将发挥逆转疾病进展的作用，并最终降低糖尿病流行率。