1来氟米特(LEF)不良反应在各系统的表现
1．1皮肤系统来氟米特(LEF)在皮肤系统的不良反应包括接触性皮炎、真菌性皮炎、单纯性疱疹、带状疱疹、斑丘疹、皮肤节结、皮下节结、多型性红斑、中毒性表皮坏死松解症、脉管炎(包括皮肤坏死性脉管炎)等。澳大利亚药物不良反应公报2001年第20期第2卷报告，来氟米特(LEF)出现严重的皮肤反应，包括大疱疹(4例)、皮肤溃烂(2例)、史蒂文斯症(2例)、脉管炎(2例)、多型性红斑(1例)、皮肤坏疽(1例)。其中脉管炎、多型性红斑、中毒性表皮坏死松解症是来氟米特(LEF)治疗的并发症，是少见但严重的不良反应，可能会危及生命J。宋慧报道1例53岁女性患者，因类风湿性关节炎继发性干燥综合征，口服来氟米特(LEF)，治疗中出现双手、足散发皮疹，伴瘙痒、作者单位：1o073O北京市，卫生部北京医院药学部脱屑，皮疹逐渐发展至四肢及躯干，呈对称性。祖国友等报道1例16岁女性患者，无明显诱因逐渐出现颜面部蝴蝶样暗红色皮疹，伴颜面部及双下肢水肿，接受泼尼松、来氟米特(LEF)口服治疗中出现全身皮疹，伴瘙痒，进行性加重呈水疱疹。
1．2血液系统来氟米特(LEF)出现血液系统的反应是由于来氟米特(LEF)活性代谢产物M1的直接毒性作用，而且大部分血液系统的不良反应为联用另一种缓解病情抗风湿性药物(DMARD)前后或联合用药时。自2002—03—29—O5—31，加拿大卫生部共收到99例怀疑与来氟米特(LEF)有关的不良反应报告，其中严重反应79例，致死4例，涉及血液系统反应20例。血液系统反应包括白细胞减少(5例)、血小板减少(5例)、贫血(4例)、粒细胞减少(4例)、全血细胞减少(3例)、白细胞增多(2例)、再生障碍性贫血(1例)、溶血性贫血(1例)、直接Coomb8试验阳性(1例)、嗜酸粒细胞增多(1例)、鼻出血(1例)、淋巴细胞减少症(1例)、骨髓抑制(1例)、凝血酶原时间延长(1例)、紫癜(1例)。池迎迎报道1例55岁女性患者，因SLE、类风湿性关节炎和支气管扩张伴感染入院，口服来氟米特(LEF)后血液检查，白细胞下降(由治疗前的11．8×10’／L降为2．5×10／L)，停服来氟米特(LEF)后，白细胞恢复正常。
1．3呼吸系统临床试验资料显示，来氟米特(LEF)单独使用可引起肺炎，主要表现为呼吸困难、缺氧和肺浸润。新西兰不良反应监测中心(CARS)收到了7例接受来氟米特(LEF)与甲氨蝶呤治疗引起肺炎的报道。来氟米特(LEF)在日本自上市至2004年11月底，服用过该药的5000例类风湿性关节炎患者中，有41例出现间质性肺炎(ILD)症状。其中23例有ILD病史或其他并发症，在治疗中ILD或肺纤维化加重，l6例死亡。2006年l2月澳大利亚药物不良反应委员会(ADRAC)收到669例患者发生与使用来氟米特(LEF)有关的不良反应，并有142例出现呼吸系统症状。其中22例报告出现1种或1种以上严重反应：肺炎(8例)、ILD(9例)、肺浸润(4例)和肺纤维化(3例)。加拿大Suissa等为评估ILD的风险性做了一项流行病学的研究，调查了1998—09到2003一l2—3l间62734例服用过DMARD的类风湿性关节炎患者。其中74例出现严重ILD，并且ILD的风险随来氟米特(LEF)的使用而增加[相对危险度(RR)为1．9；95％CI为(1．1，3．6)]，这种增加与使用甲氨蝶呤无差异[RR为1．4；95％CI为(0．8，2．3)]。但是，经统计学分析对于先前未使用甲氨蝶呤或无ILD病史的患者，甲氨蝶呤治疗组出现ILD的风险增加[RR为3．1；95％CI为(1．5，6．4)]，来氟米特(LEF)治疗组则不会增加风险[RR为1．2；95％CI为(0．4，3．1)]。对于先前使用甲氨蝶呤或有ILD病史的患者，来氟米特(LEF)治疗组的风险大大增加[RR为2．6；95％CI为(1．2，5．6)]，甲氨蝶呤治疗组则有所降低[RR为0．4；95％CI为(0．2，0．9)]。
1．4肝肾损害截至2002—05—31加拿大卫生部收到的99例怀疑与来氟米特(LEF)有关的不良反应报告显示，来氟米特(LEF)可引起严重的肝损害，包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(8例)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(7例)、肝功能异常(3例)、碱性磷酸酶(AKP)升高(2例)、一谷氨酰基转移酶(一GT)升高(2例)、肝酶升高(1例)、病毒性肝炎(1例)。。来氟米特(LEF)应用于肝移植患者可引起肝酶升高，同等剂量下，血清肌酐(Scr)>264．3Ixmol／L的肾移植患者血药浓度高，且贫血发生概率大。血Scr<264．3Ixmol／L者肝、肾移植耐受性好，当血药浓度<80L时，不良反应发生率<15％，Scr>264．3Ixmol／L时通常需将血药浓度降至60L以下。Haydar等133则报道了1例70岁男性患者口服超剂量的来氟米特(LEF)后，导致慢性可逆的肾功能损害，后发展成急性，最后进展为问质性肾炎。
1．5消化系统来氟米特(LEF)消化系统的不良反应包括腹泻、腹痛、恶心、呕吐、消化不良、胃灼热、大肠炎、便秘、食管炎、肠胃胀气、胃炎等。本品引起腹泻的概率≥3％，症状经常随时问或抗腹泻药物治疗而改变，如果持续腹泻，应减少来氟米特(LEF)的剂量。池迎迎报道1例62岁男性患者，因类风湿性关节炎入院，除给予抗感染、镇痛外，并服用来氟米特(LEF)20mg／d，服药后半月余，每天腹泻4—5次，伴腹痛，大便由咖啡色逐渐变为血样大便。
1．6致继发性闭经来氟米特(LEF)引起月经周期紊乱的发生率为1％～3％。闵伟琪报道1例38岁女性患者，因类风湿性关节炎入院开始口服依托度酸缓释片、来氟米特(LEF)及甲氨蝶呤。治疗5个月后出现月经周期明显延长，由原来的25d延长至35—40d，月经量明显减少，并最终停经，停用来氟米特(LEF)2个月后恢复正常。
1．7神经系统Cabelle等”发现，2例女性患者经来氟米特(LEF)治疗5个月后出现感觉运动性轴突型多发性神经病变。患者的病原学检查无异常，在停用来氟米特(LEF)后症状迅速改善。本项研究结果高度提示，IEF是导致轴突型感觉运动神经病变的原因，而有关该药良反应的发生率尚不清楚。
澳大利亚药物不良反应公报报告，自2000年来氟米特(LEF)获准在澳大利亚用于治疗活动性风湿性关节炎以来，ADRAC至今接到了659例与来氟米特(LEF)有关的不良反应报告中，有30例发生神经或外周神经病变，其中24例仅服用来氟米特(LEF)。这些患者的年龄在33—90岁，在这些有神经或外周神经病变的患者中，有24例每Et服用来氟米特(LEF)的剂量为20mg，1例为30mg，1例为l0mg，其余病例未说明剂量。有2l例患者出现不良反应的时间是在用药后2周一20个月，大多数患者表现为起病隐袭的双侧脚或手麻木、感觉减退、感觉异常或烧灼感。临床上也观察到来氟米特(LEF)可引起轻触觉和针刺觉的减弱，远侧的振动觉也相应减弱，甚至有1例出现了足下垂。此外，有的患者表现为腱反射减弱或消失。9例神经传导的研究显示，来氟米特(LEF)可致感觉或感觉运动神经病变，并且在一些病例中还显示该不良反应的进展与持续用药相关。报告中有6例停用来氟米特(LEF)后不良反应消失，其中3例使用了消胆胺加快机体对来氟米特(LEF)的清除，还有l5例未康复，其他的结果未报道。
使用来氟米特(LEF)后引起外周神经痛并在停药后恢复，提示两者有因果关系。但类风湿疾病自身也会因脉管炎而存在感觉周围神经病变，与临床症状有几分相似，因此确定这种关系应十分慎重。如果确是因该药引起的，在停药后症状可以逆转”J。

2来氟米特(LEF)的合理应用
2．1正确掌握适应证来氟米特(LEF)用于治疗成人类风湿关节炎，包括其他药物治疗无效或对其他药物禁忌的患者。来氟米特(LEF)对免疫缺陷状态(如AIDS)、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良等患者慎用；白细胞减少症，中性粒细胞减少症，肝、肾功能严重损害者禁用；孕妇或尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用；对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究，故年龄<18岁的患者，建议不要使用本品。建议已有ILD或肺纤维化病史以及有呼吸器官疾病的患者不要服用本品。

2．2正确联合用药
2．2．1来氟米特(LEF)与其他肝毒性药物的联用来氟米特(LEF)和其他肝毒性药物(如甲氨蝶呤、非甾体抗炎药)合用可能增加不良反应。同时也应考虑到即使中断来氟米特(LEF)治疗，但未采取消除措施就接着服用这些药物，同样有可能增加不良反应。ADRAC告诫医师对于应用来氟米特(LEF)的患者同时使用甲氨蝶呤更易产生不良反应。苏州长征一欣凯公司公布了截止2006—02—28，来氟米特(LEF)与甲氨蝶呤各种用药方法的不良反应谱及相对风险系数，该公司共回收40241例患者的“安全性观察”表，经计算机统计处理发现有超过112种的联合用药方式，其中来氟米特(LEF)与甲氨蝶呤联合用药的主要方式共有33种，16066例。通过对不良反应谱的分析发现，联合用药的品种越多，用药方案越复杂，出现不良事件的概率就越多，RR越大。而少数几种药物的联合使用，则不会增加不良反应的发生率。如来氟米特(LEF)+甲氨蝶呤+柳氮磺胺吡啶(SSZ)的RR仅为0．89，来氟米特(LEF)+甲氨蝶呤的RR为1．79，而来氟米特(LEF)+甲氨蝶呤+金制剂+其他的RR升高到l3．15，来氟米特(LEF)+甲氨蝶呤+泼尼松+罗非昔布的RR则高达22．3l，随着联合用药种类的增加，不良反应的发生率也大大增加。因此，应尽量减少来氟米特(LEF)与多种其他肝毒性药物的联用。
2．2．2来氟米特(LEF)与白芍总苷(帕夫林)的联用在欣凯公司收集的超过112种联合用药方式中，来氟米特(LEF)与帕夫林联合用药的主要方式共有13种，3531例。值得注意的是：一些传统意义上能减少不良反应的中成药，在这个观察中并未发现有减少不良反应的作用，相反还大幅提高了RR，显示联合用药的风险增加。尤其在肝酶升高的方面，也显示出了这个特点，使肝酶升高的可能性增加了近3倍。因此当两药合用时应慎重。

2．2．3来氟米特(LEF)与利福平的联用来氟米特(LEF)和多剂量利福平联合应用，来氟米特(LEF)代谢产物M1峰浓度较单独使用升高了约40％，随着利福平的使用，M1血浆浓度可能继续升高，因此当两药合用时应慎重。

2．3使用注意事项来氟米特(LEF)可引起肺炎，其症状有呼吸困难、咳嗽、发热、疲倦、体重减轻和流感等，然后快速进展为急性呼吸窘迫综合征，所以早期的诊断很重要。本品在治疗过程的任何时间都可能引起ILD，因此用药时必需严格进行肺功能检测，包括x线检查。若出现新的或恶化的肺部症状(咳嗽、呼吸困难)，应考虑停药。医生开处方后应加强对患者的用药观察，及时监测药品的不良反应“。皮肤和(或)黏膜反应会增加出现严重不良反应的风险，因此只要出现皮肤和(或)黏膜反应，应停用来氟米特(LEF)，且应用消胆胺8g3次／d或活性炭50g4次／d加快来氟米特(LEF)的清除。完全清除过程需11d，可能会根据临床或实验室数据有所调整。在来氟米特(LEF)使用前应进行血细胞计数检查，最初的6个月每月检查1次，以后6—8个星期检查1次。若与甲氨蝶呤和(或)其他免疫抑制剂联用，应每月检查1次，长期监测。先前存在贫血、白细胞减少症和(或)血小板减少症及骨髓功能损害或骨髓抑制的患者，发生血液系统反应的风险增加。如果服药期间出现白细胞下降，调整剂量或中断治疗的原则如下：(1)若白细胞不低于3．0×10／L，继续服药观察；(2)若白细胞在(2．0—3．0)×10／L，减半量服药观察。继续用药期间，多数患者可以恢复正常。若复查白细胞仍低于3．0×10／L，中断服药。(3)若白细胞低于2．0×10／L，中断服药。建议粒细胞计数应不低于1．5×10／L。因临床试验发现来氟米特(LEF)可引起一过性的ALT、AST升高，必须在用药前检查ALT、AST，并每月或更频繁地监测，至少前6个月应如此。如果稳定，以后每6—8个星期监测1次。若来氟米特(LEF)和甲氨蝶呤联用，ALT、AST及血清清蛋白必须每月监测。如果用药期间出现ALT或AST升高，调整剂量或中断治疗的原则：(1)如果ALT或AST升高在正常参考值的2倍以内(<80U／L)，继续观察，2～4个星期复查。(2)如果ALT或AST升高在正常值的2～3倍(80～120U／L)，减半量服用，继续观察，若ALT或AST继续升高或仍然维持80～120U／L，应中断治疗。(3)如果ALT或AST升高超过正常参考值的3倍(>120U／L)，应停药观察。停药后若ALT或AST恢复正常可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数患者AIIT或AST不会再次升高。

来氟米特(LEF)作为一种抗感染和免疫抑制作用的DMARD，在临床应用广泛。由于其不良反应发生率较高，且波及全身众多组织、器官。因此，临床医生在合理利用其良好的疗效为患者治病的同时，应密切关注药物在治疗中所引起的各种不良反应，做到安全合理地使用来氟米特(LEF)，减少因药物不良反应造成的危害。