抗血管生成：肿瘤治疗关键靶点 

  2009年10月30-31日，一场关于肿瘤抗血管生成治疗的学术会议在西班牙巴塞罗那召开，众多欧美学者围绕肿瘤抗血管生成基础研究、影像学评价及临床研究进展进行了学术交流。 
  肿瘤抗血管生成治疗理论在上世纪70年代就已经提出，到上世纪90年代，研究人员揭示了血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤血管生成过程中的重要作用，并研发了抗VEGF单克隆抗体和小分子靶向药物。2004年，抗VEGF单抗——贝伐单抗（Avastin）联合化疗用于mCRC一线治疗的Ⅲ期随机对照临床研究AVF2107g获得重要突破，这标志着肿瘤抗血管生成理论由假说变为现实，贝伐单抗也就此成为抗血管生成治疗的代表性药物。在本次会议上，学者们重点讨论了贝伐单抗在结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、肾癌等治疗领域的作用和价值，同时还对其在脑胶质母细胞瘤、卵巢癌中的应用前景作了探讨。

    转移性结直肠癌 
  会上，比利时勒芬大学医院的范卡特森（Van Cutsem）教授对血管生成抑制剂在转移性结直肠癌（mCRC）中的作用作了综合评价。他说，自2004年贝伐单抗等靶向药物进入mCRC治疗以来，患者总生存（OS）有了显著改善。目前，贝伐单抗在mCRC治疗的多个环节均已取得骄人成果。 
  多项临床研究确定贝伐单抗一线治疗地位 
  Van Cutsem教授指出，多项随机对照临床研究已经奠定了贝伐单抗在mCRC一线治疗中的地位。 
  例如， AVF2107g研究结果表明，与IFL联合安慰剂治疗组相比，IFL联合贝伐单抗组的中位无进展生存期（PFS）显著延长[6.2个月对10.6个月，风险比（HR）=0.54，P＜0.0001]，中位总生存期（OS）也显著延长（15.6个月对20.3个月，HR=0.66，P＜0.001）。众多研究还证实，在FOLFIRI方案基础上加入贝伐单抗，PFS普遍延长。 
  另外，贝伐单抗联合奥沙利铂为基础的一线化疗亦可改善患者生存。NO 16966研究针对治疗方案的预设分析表明，贝伐单抗联合XELOX或FOLFOX4方案一线治疗mCRC的中位PFS为10.4个月，显著优于单纯化疗组的8.0个月（HR=0.63，P＜0.0001）。 
  Van Cutsem教授强调，贝伐单抗持续治疗直至疾病进展对于获得最佳疗效非常关键，贝伐单抗治疗若提前中止，可能会对PFS造成不利影响。NO 16966研究的贝伐单抗组及安慰剂组分别仅有29%和47%的患者持续治疗至疾病进展，该研究的早期停药率将近AVF 2107g研究的三倍，其贝伐单抗组PFS改善优势就明显不如后者。 
  研究证实，对于一线治疗后疾病进展的mCRC患者，给予贝伐单抗治疗仍能改善生存。 
  E3200研究显示，与单纯FOLFOX4二线治疗相比，贝伐单抗联合FOLFOX4二线治疗可显著延长患者中位PFS（4.7个月对7.3个月，HR=0.61，P＜0.0001）及OS（10.8个月对12.9个月，HR=0.75，P=0.0011）。AIO 0504研究中期分析显示，贝伐单抗联合化疗一线治疗失败后采用贝伐单抗联合常规二线化疗不增加严重毒性反应。 
  观察贝伐单抗一线疗效的BRiTE研究获得了远超预期的OS结果（25.1个月），研究者进一步分析发现，进展后无治疗、进展后无贝伐单抗治疗及进展后继续接受贝伐单抗治疗的患者，估计OS分别为12.6个月、19.9个月和31.8个月，进展后贝伐单抗治疗是OS改善的强有力的独立相关因素（HR=0.48，P＜0.001）。 
  贝伐单抗治疗获益具普遍性 
  Van Cutsem教授介绍，为了进一步提高贝伐单抗疗效，研究者们已经对其疗效预测标志物进行了全方位探索。 
  AVF2107g研究者近期对该研究作了进一步分析，发现无论是KRAS基因突变型（HR=0.41，P=0.0008）还是KRAS野生型（HR=0.44，P＜0.0001）患者，贝伐单抗联合IFL均能显著延长PFS。另有学者分析该研究数据后报告，贝伐单抗延长PFS和OS的优势不取决于患者是否获得客观肿瘤缓解。在未缓解患者中，与IFL组相比，贝伐单抗组PFS（HR=0.63，P=0.0001）和OS（HR=0.76，P=0.0188）均显著延长，因此，即使肿瘤未缓解，患者个体仍可能从贝伐单抗治疗中获益。

   晚期非小细胞肺癌 
  贝伐单抗领先抗血管治疗 
  德国科隆大学医院的伍尔夫（Wolf）教授作了题为《肺癌的血管生成抑制治疗》的报告。他说，晚期肺癌化疗疗效已进入了平台期，人们寄希望于靶向治疗能提高肺癌疗效。 
  贝伐单抗是首个被证实能提高晚期肺癌化疗疗效的靶向治疗药物，也是首个被证实有效的肺癌抗血管生成药物。里程碑式研究E4599表明，与卡铂+紫杉醇（CP）化疗相比，贝伐单抗联合CP一线治疗使ⅢB/Ⅳ期非鳞癌非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中位OS显著延长了2个月（10.3个月对12.3个月，HR=0.79，P=0.003），中位PFS也延长了1.7个月。另一项研究AVAiL评价了7.5 mg/kg及15.0 mg/kg剂量的贝伐单抗联合顺铂+吉西他滨（CG）的疗效，结果显示，与CG联合安慰剂相比，两种剂量贝伐单抗均显著延长了PFS（HR分别=0.75和0.82，P分别=0.0026和0.0301）。这两项研究以及Ⅳ期研究SAIL、ARIES均证实，贝伐单抗治疗的安全性良好。贝伐单抗联合化疗作为非鳞癌NSCLC标准治疗的地位得以确立。 
    但是，贝伐单抗取得的成功并不适用于另一类抗血管生成药物——血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）。数项评价VEGFR-TKI联合CP治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究最近提前终止，原因大多为患者毒性反应过高。

   转移性乳腺癌 
  贝伐单抗治疗安全有效 
  德国科隆大学的哈贝克（Harbeck）教授介绍了乳腺癌抗血管生成治疗研究进展。 
  贝伐单抗已获批准联合化疗用于转移性乳腺癌（mBC）的一线治疗。到目前，已有四项相关Ⅲ期临床研究公布结果。其中，E2100研究比较了贝伐单抗联合紫杉醇与单用紫杉醇一线治疗的疗效，结果显示贝伐单抗组主要研究终点PFS显著改善（HR=0.421，P＜0.0001），而且该获益在各亚组中稳定存在。AVADO研究的意向治疗分析显示，与多西他赛联合安慰剂组相比，多西他赛联合7.5 mg/kg贝伐单抗组中位PFS显著延长（分层HR=0.69，P=0.0035），15.0 mg/kg贝伐单抗联合多西他赛组亦如此（分层HR=0.61，P＜0.0001）。RIBBON 1研究再次证实贝伐单抗联合化疗可显著延长PFS（HR=0.69，P=0.0002）。 
  在这些研究中，贝伐单抗的安全性均较稳定。另外一项大规模研究ATHENA评价了贝伐单抗联合紫杉醇为基础化疗的安全性，结果显示不良反应谱与E2100、AVADO等研究一致。 

  目前，有数项研究正在评价贝伐单抗在mBC新辅助治疗及辅助治疗中的作用。