基因组技术实践与预防应用评价工作组称,此举有利于降低患者亲属的结直肠癌发病率及死亡率
林奇(Lynch)综合征又称遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)。由美国疾病控制预防中心(CDC)支持的基因组技术实践与预防应用评价工作组(EWG)日前在《医学遗传学》[Genet Med 2009, 11(1): 35]发表论文称,对于新诊断的结直肠癌患者,应进行林奇综合征相关基因检测。在这些患者中检出该综合征,虽然不会改变罹患该综合征患者的治疗,但却有利于改善其亲属的健康转归,因为可对其亲属进行相同检测,并对存在上述基因突变的亲属加强监测,这样有利于从中早期检出结直肠癌。
图1 林奇综合征三种MMR基因突变的突变类型构成
图2 免疫组化染色示MLH1阳性(A)和阴性(B)、MSH2阳性(C)和阴性(D)、MSH6阳性(E)和阴性(F)
林奇综合征有什么危害?
林奇综合征既可见于癌症患者,也可见于尚无癌症者。该综合征定义为由错配修复(MMR)基因突变引起的对结直肠癌及某些其他癌症(如子宫内膜癌、胃癌)的遗传易感性。这些MMR基因突变以常染色体显性方式遗传,主要包括MLH1、MSH2、MSH6及PMS2基因突变,前二者较多见。
有数据显示,林奇综合征患者的第二原发结直肠癌危险增加(估计10年危险为16%),其一级或二级亲属新发癌症危险也增加(至70岁时男性危险约为45%,女性约35%)。
林奇综合征基因检测 是否可靠?
林奇综合征相关的初步筛查性检测包括微卫星不稳定性(MSI)检测、免疫组化(IHC)检测以及BRAF基因突变检测(BRAF突变者不大可能存在林奇综合征,可免于MMR基因检测)。诊断性检测则包括对先证者的特异性MMR基因的DNA测序、MMR基因缺失的多重连接探针扩增(MLPA)。
EWG评价了上述检测的临床可靠性,即检测结果与中期或最终转归的相关程度。结果显示,在MLH1或MSH2突变者中,MSI检测的敏感性为80%~91%,特异性为90%;在MSH6或PMS2突变者中,MSI检测的敏感性和特异性分别为55%~77%和90%;IHC检测的敏感性和特异性分别为83%和89%;在新诊断结直肠癌而又无MLH1 IHC染色的患者中,BRAF突变检测的估计敏感性和特异性分别为69%和100%;估计DNA测序可检出84%的林奇综合征患者,其余16%的患者有PMS2突变。
林奇综合征基因检测 有好处吗?
尚无证据建议改变先证者的结直肠癌治疗。EWG建议,应让先证者知晓其亲属接受林奇综合征咨询和检测的好处。对于诊断为林奇综合征(MMR基因突变阳性)的亲属,应更早给予更密集的结肠镜检查。
加强监测可降低结肠癌发病率和死亡率。芬兰一项长期非随机对照研究显示,252例林奇综合征高危亲属中,接受结肠监测者发生10例(8%)结直肠癌,而未接受监测者则发生了26例(22%),这相当于结直肠癌危险降低了62%,结直肠癌相关死亡率也显著降低。荷兰一项纳入146户林奇综合征家庭(2788例受试者)的队列研究也提供了支持证据:接受结肠监测者的标化死亡率显著低于未接受监测者(6.5对23.9,P<0.001)。
EWG还建议,对于罹患林奇综合征的女性先证者或亲属,可能还要考虑进一步监测子宫内膜癌危险,但支持证据较少。
(注:美国CDC声明上述建议由EWG独立作出,不代表CDC立场)
■ 链接 EWG的其他评价
EWG还发布了另外两项关于基因检测的评价结果。
EWG称,对于将接受伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者,尚无证据支持或反对通过检测UGT1A1基因型调整伊立替康剂量。曾有研究显示,该药物常规剂量治疗所致严重中性粒细胞减少与UGT1A1基因型相关,但最新研究表明减小药物剂量即可降低该不良反应危险,而基因检测对指导低剂量药物治疗无益处。另外,常规剂量的该药物对具有该不良反应高危基因型的患者仍有显著疗效[Genet Med 2009, 11(1): 15]。
EWG评价了三种用于判断早期乳腺癌预后的基因检测产品:MammaPrint、Oncotype DX、Quest H ∶ I比例检测法。三种方法均兼具益处和危险,目前资料尚无法对此进行可信的评价[Genet Med 2009, 11(1): 66]。 |
