希罗达（卡培他滨）临床研究

1 概要
（1）I期剂量发现研究明确了希罗达（卡培他滨）剂量限制毒性（DLTs）和MTD，并推荐进行II期临床研究的合适剂量。
（2）在转移性直结肠癌II期随机临床研究中评估了希罗达（卡培他滨）作为一线治疗的3种不同方案，疗效为21-24%，安全性良好：
*　间歇给药方案［希罗达（卡培他滨） 治疗2周，停一周］被确认为是最有希望进一步研究的方案。这个结论是基于有利的TTP、药物耐受性、治疗指数。
*　希罗达（卡培他滨）单药推荐剂量为1250mg/m2，每天2次（连续2周治疗，停一周）。
（3）希罗达（卡培他滨）药物动力学研究显示：
*　口服后迅速完整在小肠吸收
*　迅速代谢为5-FU
（4）特殊人群用法推荐：
*　中度肾功能减退者（肌酐清除率30-50ml/min）希罗达（卡培他滨） 起始剂量减量（950mg/m2）
*　严重肾功能减退者（肌酐清除率<30ml/min）禁用希罗达（卡培他滨）
*　由于年龄影响肌酐清除率，希罗达（卡培他滨）在老年患者中应减量使用
*　对于因肝转移所致的轻到中度肝功能损害者不需要预先调整剂量
*　同时服用华法令者需定期监测INR
（5）希罗达（卡培他滨）的肿瘤选择性及肿瘤内优先转化特性在结直肠癌患者验证性药动学研究中得到证实：
*　希罗达（卡培他滨）使5-FU在肿瘤灶内浓度显著高于健康组织或血浆
*　相比而言，静脉推注或连续输注5-FU并无肿瘤选择性
（6）希罗达（卡培他滨）的5-FU全身暴露浓度低且肿瘤内优先活化可以潜在性提高希罗达（卡培他滨）的耐受性及疗效。

2　希罗达（卡培他滨）临床药代动力学
（1）希罗达（卡培他滨）的吸收和代谢
  希罗达（卡培他滨）口服后通过小肠壁完整吸收，再通过3步酶反应转化成活性成分-5-FU。希罗达（卡培他滨）吸收迅速（Tmax约为0.3-3小时）且吸收完整。口服吸收后，希罗达（卡培他滨）代谢物5''-DFCR、5''-DFUR、5-FU达到峰浓度（Cmax）时间约为2小时，表明其代谢非常迅速。希罗达（卡培他滨）代谢物浓度随半衰期（0.6-0.8小时）呈指数级下降 。在口服希罗达（卡培他滨）后血浆中5-FU浓度很低。在口服希罗达（卡培他滨）2周后（希罗达（卡培他滨） 1250mg/m ，每天2次），5-FU全身暴露—曲线下面积（AUC）较5''-DFUR 低12倍 。希罗达（卡培他滨）的血浆蛋白结合率相对较低（54%）并且无浓度依赖 。因此希罗达（卡培他滨）替换血浆蛋白结合分子的可能性小，低蛋白结合率有利于组织穿透。
    而在静脉推注5-FU后，5-FU的血浆AUC为希罗达（卡培他滨）代谢5-FU的6-22倍。连续静脉注射5-FU，5-FU的血浆AUC为希罗达（卡培他滨）代谢5-FU的1.6倍。
（2）清除
 约96%的放射性标记希罗达（卡培他滨）在尿中原形排出，大部分希罗达（卡培他滨）—85%在口服后12小时内以原形排出。同时粪便排泄物很少（2. 6 %）。希罗达（卡培他滨）平均清除半衰期很短，约0.6-0.9小时。
（3）剂量依赖性
 对希罗达（卡培他滨）和它的代谢产物的剂量依赖性进行了两项Ⅰ期研究。在治疗剂量范围内（666-1250 mg/m2，每天2次）用药，原药和它的第一个代谢产物5''-DFCR的AUC和Cmax与剂量成比例。
（4）时间依赖性
 由于希罗达（卡培他滨）及其代谢产物半衰期很短，在长时间用药后（12小时）并无迹象表明希罗达（卡培他滨）、5''-DFCR或5''-DFUR会在血浆中积聚 。
在第14天服药前5-FU血浆浓度检测不到。
在第14天5-FU与第一天相比AUC增加10-60%，但在前一次服药后12小时内5-FU血浆浓度降至检测不到水平。
（5）肝损害
已经在因肝转移所致轻到中度肝功能障碍患者中对希罗达（卡培他滨，1250mg/m2）药代动力学进行了评估 。肝功能障碍按标准肝脏生化检查确定（胆红素、碱性磷酸酶、ALT、AST）。肝功能障碍评分5-9级作为轻到中度肝功能障碍。与正常肝功能患者相比，希罗达（卡培他滨）主要代谢产物（5''-DFUR、5-FU、FBAL）的药代动力学参数无显著差异。这表明在这些患者中使用希罗达（卡培他滨）不必调整药物剂量。
严重肝功能障碍对希罗达（卡培他滨）药代动力学影响情况尚不清楚。一项小样本研究显示在肝胆管癌患者，包括那些乙型肝炎和/或丙型肝炎和/或肝硬化患者中希罗达（卡培他滨）毒性反应并未明显增加。
（6）肾功能损害
在结直肠癌III期临床试验中600多例患者接受希罗达（卡培他滨）单药治疗，对这些患者评估肾功能损害及希罗达（卡培他滨）不良事件情况。
大多数患者肾功能正常或轻度肾功能受损，在研究方案中血清肌酐>1.5倍正常值上限患者被剔除。
中重度肾功能受损患者肾功能受损的驱动因素为
- 年龄大
- 体重较轻
- 血清肌酐升高达临界水平
该项分析提示肾功能中度损害者（肌酐清除率为30-50ml/min），希罗达（卡培他滨）不良反应较肾功能正常、轻度受损者更为显著。对照组5-FU/LV组在更大程度上容易出现不良反应 。
中度肾功能受损者3或4度不良反应发生率更高，更多患者需要剂量调整，这种情况倾向于治疗早期发生。
希罗达（卡培他滨）的关键代谢物5''-DFUR在中度肾功能受损者AUC增加35%。
*　严重肾功能损害者（<30ml/min）是希罗达（卡培他滨）的禁忌症。
*　中度肾功能受损者，希罗达（卡培他滨）起始剂量应减少到标准剂量的75%（950mg/m2，每天2次）。
*　轻度肾功能受损者，希罗达（卡培他滨）应该给予标准剂量，并严密监测肾功能。
*　按肾功能分级希罗达（卡培他滨）的剂量调整指南
（7）性别和年龄对希罗达（卡培他滨）药动学影响。
性别对希罗达（卡培他滨）及其代谢物无临床药动学影响。
年龄≥80岁者，希罗达（卡培他滨）的3、4度不良反应事件发生率尤其是胃肠道毒性反应较高。
（8）希罗达（卡培他滨）和华法令同时服用
在一项研究希罗达（卡培他滨）和华法令相互作用的试验中，华法令服用后35小时出现鼻衄，INR长达3.7。同时服用希罗达（卡培他滨）和华法令可增强华法令的抗凝作用。应该常规监测这些患者的凝血酶原时间或INR。可以考虑使用低分子肝素作为抗凝替代药。

3 希罗达（卡培他滨）：剂量和方案的选择
在欧洲和美国进行的希罗达（卡培他滨）系列I期临床研究：
- 间断给药（治疗2周，停药1周）
- 连续给药（无药物间断）
- 与LV联合

4 希罗达（卡培他滨）II期临床研究：结直肠癌中应用的证据
在I期临床研究中确定的3个希罗达（卡培他滨）治疗方案在一项国际随机临床研究中进行了进一步评估。这项试验的目的为明确最佳的治疗方案。
（1）患者和方法
本研究包括109例转移性结直肠癌患者，分别来自8个国家的21个试验中心。这些患者中没有人因转移性疾病进行过化疗。但是如果这些患者接受过辅助化疗且在距入选前6个月已经完成者，仍可以参加本项试验。患者随机分配至连续希罗达（卡培他滨）治疗组（n=39）、间断希罗达（卡培他滨）治疗组（n=35）、间断联合治疗组［希罗达（卡培他滨） 加LV］（n=35）。按WHO标准每6周评估一次有效率。各组按人口资料因素和既往辅助化疗情况平衡。
（2）结果
疗效：
在意向性患者中，所有治疗组中确定的肿瘤反应率为21-24%。大多数有效者见于治疗后6周。

不良反应：
所有希罗达（卡培他滨）治疗组耐受性均良好：不良事件均与注射氟嘧啶药物相似，多为轻到中度反应。最多见的治疗相关3-4度不良事件为：腹泻、手足综合征（4度定义不适用）这些不良事件在希罗达（卡培他滨） /LV组发生率较高，在连续用药组发生率较低。在两个单药治疗组中，除手足综合征（3度：连续治疗组10%，间断治疗组15%）外，3-4度不良事件发生率不超过5%。所有手足综合征患者均通过停药缓解，如果因治疗需要，可以减少希罗达（卡培他滨）剂量。无3-4度骨髓抑制报道，无患者因服用希罗达（卡培他滨）发生脱发。
（3）希罗达（卡培他滨） ：高效、安全
在II期随机临床试验中，所有治疗组反应率相似（21-24%）。在接受间歇治疗的患者中TTP更具有优势。尽管间歇治疗组的不良事件略微多于连续治疗组，但在I期临床研究中剂量/毒性比线性回归分析结果显示单药间歇治疗的安全特性更好，比连续治疗方案具有更广的药物剂量安全范围。希罗达（卡培他滨）治疗中添加LV并未增强其疗效，反而不良反应更多。

因此，研究者推荐间歇治疗方案做进一步临床研究，因为它的疗效/不良反应比更好，剂量强度可以更大，剂量毒性斜率更小。另外，在间歇治疗中的停药间期被认为对患者更加合适。
随机II期临床研究明确了希罗达（卡培他滨）最佳剂量和用药方案以供进一步临床应用。希罗达（卡培他滨） 1250mg/m2，每天2次，d1-14/21天方案为推荐用药方案。在所有研究中，希罗达（卡培他滨）分别在早餐和晚餐后30分钟内口服，大约间隔12小时。所有治疗几乎都在门诊进行。

5 人体中希罗达（卡培他滨）肿瘤选择性的证据
希罗达（卡培他滨）的肿瘤选择性、肿瘤内优先转化特性已经在一项希罗达（卡培他滨） 药效学“原理证据”研究中证实。
口服希罗达（卡培他滨）后，5-FU浓度比分析表明希罗达（卡培他滨）在肿瘤内选择性激活。
- 肿瘤比健康组织—3.2
- 健康组织比血浆—8.9
- 肿瘤比血浆—21.4
作为对照，5-FU注射后上述比值均接近1（0.98、1.03、1.01），表明无肿瘤选择性。

6 肿瘤内激活的希罗达（卡培他滨）：提高乳腺癌和结直肠癌的疗效
广泛临床研究证实希罗达（卡培他滨）对乳腺癌和结直肠癌有很高的疗效
（1）在转移性乳腺癌中
- 显示稳定的高效性，包括在一线治疗中
- 与多西紫杉醇联合延长生存期
- 具有良好的安全性，脱发罕见
（2）希罗达（卡培他滨）替代5-FU/LV作为结直肠癌的核心药物
- 在结肠癌辅助治疗中优于5-FU/LV
- 作为一线治疗有优越的抗肿瘤活性
- 在转移性及辅助治疗中，希罗达（卡培他滨） 较5-FU/LV的安全性改善
- 希罗达（卡培他滨）与奥沙利铂及伊立替康联合具有很高活性，安全性良好
（3）希罗达（卡培他滨）已在全球范围获准
- 作为单药，治疗紫杉醇和蒽环类药物失败的局部晚期或转移性乳腺癌，或不适合接受蒽环类药物治疗的患者
- 与多西紫杉醇联合，治疗细胞毒药物失败的局部晚期或转移性乳腺癌，既往治疗中包括蒽环类药物者
- 作为转移性结直肠癌的一线单药治疗
2005年3月31日，希罗达（卡培他滨）用于Duke’s期结肠癌辅助化疗被欧盟批准。