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希罗达（卡培他滨）研发的合理性
1 概要
研究表明只要疗效不变，大多数患者愿意选择口服化疗而不是静脉治疗。
希罗达（卡培他滨）合理研发的目的是开发一种口服肿瘤内激活的氟尿嘧啶类药物：
* 通过利用肿瘤内高浓度胸苷磷酸化酶（TP）增加肿瘤内5-FU浓度
* 增加患者可接受性，使患者享受更多的正常生活
* 模拟连续静脉注射5-FU
希罗达（卡培他滨）的这些属性可能引起：
* 抗肿瘤活性增加
* 降低全身组织对5-FU的暴露，提高药物的安全性
希罗达（卡培他滨） 的结构可以使其作为完整的分子迅速吸收。然后水解成5''-脱氧氟胞苷（5''-DFCR)，再转化成5''-脱氧氟尿苷（5''-DFUR），5-FU的直接前体物。
临床前模型显示：
* 希罗达（卡培他滨）具有肿瘤选择性。
* 细胞毒药物和放疗可以上调TP浓度，为希罗达（卡培他滨）联合这些药物提供了临床前合理性。
无论是单药还是联合细胞毒药物，在人类肿瘤移植物模型中希罗达（卡培他滨） 与5-FU或尿嘧啶/替加氟相比具有更优越的抗肿瘤活性。
2 希罗达（卡培他滨） ：第一个肿瘤内激活的口服氟尿嘧啶氨甲酸酯
希罗达（卡培他滨）是第一个新型肿瘤内激活氟尿嘧啶药物，具有下述特性：
肿瘤选择性激活：提高疗效，降低毒性
每天2次口服：模拟持续静脉输注5-FU，方便患者，无插管并发症风险
3 患者愿意选择口服化疗
作为口服制剂，希罗达（卡培他滨）能提供长期给药方案。口服希罗达（卡培他滨） 可模拟持续静脉5-FU给药方式—一种最为有效的给药途径。同时避免了持续静脉给药需要血管留置装置、输液泵，也免除了患者静脉输注引起的焦虑和不适感觉。
临床研究显示84-89%的患者愿意选择口服化疗而非静脉化疗，原因如下：
* 方便（57%-73%）
* 静脉给药问题较多（55%）
* 更好的家庭化化疗环境（33%-69%）
* 较少干扰患者日常生活（46%）
4 希罗达（卡培他滨）作用机制
希罗达（卡培他滨）在肿瘤组织中选择性转化成5-FU后，5-FU进一步通过不同的生化途径产生单磷酸氟脱氧尿苷（FdUMP）、三磷酸氟脱氧尿苷（FdUTP）、三磷酸氟尿苷（FUTP）分别干扰细胞DNA及RNA复制合成，产生细胞毒效应。
（1）三级酶级联效应
胸苷磷酸化酶（TP酶）在肿瘤组织内较正常组织具有显著的更高活性，希罗达（卡培他滨）正是利用了TP酶的独特分布。希罗达（卡培他滨）和其中间代谢物—5''-DFCR、5''-DFUR本身并无细胞毒作用，他们只有在转化为5-FU或其细胞毒性代谢产物才具有细胞毒效应。
希罗达（卡培他滨）的氨基甲酸盐结构使其能够完整地在肠道内迅速吸收：
* 第一步：希罗达（卡培他滨）被肝脏中的羧酸酯酶水解为5''-DFCR
* 第二步：5''-DFCR经胞苷脱氨酶转化成5''-DFUR，胞苷脱氨酶在肝脏和肿 瘤组织内均有高度活性
* 第三步：5''-DFUR经TP酶转化成5-FU，TP酶在肿瘤组织内具有高度活性，从而使5-FU选择性在肿瘤部位释放
希罗达（卡培他滨）这种3步酶级联效应使5-FU选择性在肿瘤组织内激活，使5-FU全身暴露程度最小化，希罗达（卡培他滨）在小肠内作为完整分子吸收也避免了5-FU直接在肠内的释放，潜在地减小了胃肠道毒性的危险，这点不同于其他口服氟尿嘧啶，后者直接在肠内释放5-FU。
（2）胸苷磷酸化酶激活希罗达（卡培他滨）使肿瘤内5-FU浓度更高
TP酶在结构和功能上与肿瘤血管生成因子和血小板源内皮细胞生长因子相同。
* TP酶在大多数实体肿瘤中具有高度活性，与肿瘤快速恶性生长及肿瘤浸润性相关
* TP酶阻止肿瘤细胞凋亡
* 肿瘤细胞内高水平TP酶表达与血管生成及预后不佳相关 ，这些肿瘤包括：乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、宫颈癌、胃癌。
研发希罗达（卡培他滨）的主要目的就是使其在肿瘤组织内选择性产生5-FU，希罗达（卡培他滨）在肿瘤部位选择性激活使肿瘤组织内5-FU浓度更高，避免了5-FU的全身暴露，在维持高效抗肿瘤活性同时提高了药物耐受性。由于TP酶高表达与肿瘤血管生成及预后不佳相关，使得希罗达（卡培他滨）具有作用于更具侵润性肿瘤细胞的特性，尤其对那些预后不佳患者具有更高的抗肿瘤活性。
5 希罗达（卡培他滨）联合治疗的合理性：TP酶的上调
（1）一些细胞毒性药物能进一步上调肿瘤组织内TP酶活性。这些细胞毒性药物有紫杉烷类（紫杉醇、多西紫杉醇）、长春碱类（长春花碱、长春瑞滨和）、环磷酰胺、丝裂霉素、吉西他滨铂类等。人重组干扰素亦可以提高TP酶浓度达10倍。
（2）在许多人类肿瘤移植物中，放疗可以增强肿瘤组织中TP酶的表达，单次剂量的放疗可使肿瘤组织中TP酶活性增加13倍，而在正常肝组织中无这种上调效应 。
希罗达（卡培他滨） 肿瘤选择性实验室研究
（3）动物模型显示口服希罗达（卡培他滨）后肿瘤组织内5-FU浓度显著高于正常组织 。给予希罗达（卡培他滨）后肿瘤组织内5-FU浓度显著高于血浆内（127倍）。相比而言，给予5-FU无肿瘤选择性差异，肿瘤组织与血浆AUC比值为1.8。 | 
