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提高主动免疫治疗结直肠癌

2010-03-18 17:09:56 作者：新特药房来源：中国医学论坛报浏览次数：43 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 结直癌瘤的侵袭和转移是造成肿瘤患者死亡的重要原因。免疫系统缺陷、宿主对肿瘤抗原缺乏反应是结直肠癌发生和发展的重要因素。　　1.抗肿瘤免疫　　20世纪50年代Burnet和Thomas提出免疫系统能识别自 ...

结直癌瘤的侵袭和转移是造成肿瘤患者死亡的重要原因。免疫系统缺陷、宿主对肿瘤抗原缺乏反应是结直肠癌发生和发展的重要因素。

　　1.抗肿瘤免疫

　　20世纪50年代Burnet和Thomas提出免疫系统能识别自发恶性转化细胞（免疫监视），证据表明免疫监视主要与抗病毒免疫有关。抗肿瘤免疫面对的是“自身”抗原（肿瘤抗原），以细胞免疫为主，需多种细胞参与，CD8＋T（CD8+T CTL）和CD4＋T（CD4+T CTL、Th、Tr）细胞是主要的效应细胞。结直肠癌患者机体细胞免疫功能处于抑制状态[4]。体液免疫包括ADCC及CDC。在体外，免疫清除效应为0级动力学，即一定数量的淋巴细胞杀伤一定数量的肿瘤细胞。当肿瘤直径达1 cm时，其肿瘤细胞约为109个,发生转移时，肿瘤负荷达1011个，终末期患者的肿瘤负荷高达1012个。一般50个CTL细胞可杀伤1个肿瘤细胞，临床常规治疗所用的免疫效应细胞为107～1012数量级，因此，免疫细胞治疗的适应证应是微小肿瘤[5]。

　　2.肿瘤免疫逃逸

　　肿瘤免疫逃逸是肿瘤发生与发展的重要机制。结直肠癌细胞表达的肿瘤抗原有癌睾丸抗原、突变的癌基因和抑癌基因、过度表达的抗原等三类。当肿瘤细胞不能提供适当的抗原或肿瘤细胞能抵抗免疫效应细胞的攻击（如肿瘤细胞不表达抗原表位、抗原加工缺陷、抗原调变、抗原脱落、缺乏MHCⅠ类分子、缺乏免疫共刺激分子、肿瘤细胞表达抑制分子、肿瘤细胞表达FasL等），或机体在免疫缺陷、免疫抑制均可能发生免疫逃逸[5]。Ropponen等[6]在1997年发现很多肿瘤组织中存在很多肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），TIL 在肿瘤免疫中起非常重要的作用,TIL 可通过释放颗粒酶、穿孔素,或通过Fas系统杀伤肿瘤细胞。这种由肿瘤细胞诱导的TIL的凋亡被认为是导致肿瘤免疫逃逸的主要原因[7～9]。结直肠癌细胞通过多种机制诱导免疫耐受，表现为血清TGFβ、IL10、VEGF和PEG细胞因子浓度升高、外周血中不成熟细胞增多、T细胞无反应、Th1细胞凋亡、Th2细胞极化、T细胞和NK细胞CD3复合物ζ链表达下调、调节性T细胞增加等、肿瘤抗原EpCAM结合LAIR1（人类白细胞相关免疫球蛋白样受体）后能直接抑制细胞免疫反应。因此，减轻肿瘤负荷、解除肿瘤诱导的免疫抑制是免疫治疗的重要前提[10] 。直肠癌细胞可通过表达FasL ,诱导TIL发生凋亡,反击机体免疫系统,这可能是结直肠癌免疫逃逸的重要机制之一。结直肠癌组织通过FasL 的上调表达以主动逃避机体的免疫杀伤,对肿瘤的发生发展起到了重要的促进作用,也为临床肿瘤治疗开辟了新的途径[11］。

　　3.结直肠癌的免疫治疗

　　3.1.非特异性主动免疫治疗

　　不用任何特异性肿瘤抗原刺激免疫系统,如卡介苗(BCG)、白介素2(IL2)、左旋咪唑、白喉类毒素(DTx)、OK432等。Smith 等[12] 随访10 年比较了单用手术治疗和手术加BCG治疗的结肠腺癌患者,显示后者不能预防肿瘤复发,却可以延长患者总的生存期。IL2通过激活T淋巴细胞产生淋巴因子在免疫调节起中心作用。结直肠癌患者单独使用IL2 治疗有抗瘤作用[13] ,但反复输入IL2 在诸多器官中的毒性作用较大。其他细胞因子如IL4、IL1和IL12临床研究效果并不优于单独使用IL2。Moertel等[14]。研究发现, Ⅲ期结肠癌患者术后接受5FU加左旋咪唑作为辅助治疗可以提高患者的治愈率并降低患者的死亡率,该方案目前已经被列入Ⅲ期结肠癌的常规治疗方案。DTx可作为结直肠癌患者的免疫刺激剂。

　　3.2.特异性主动免疫治疗

　　通过疫苗激发宿主主动的抗肿瘤特异性免疫反应,从而破坏肿瘤细胞,也产生抗肿瘤相关抗原的免疫记忆。特异性地针对免疫系统,消除肿瘤细胞,不影响周围正常组织[15]。分子病理学的进展使得一系列结直肠癌的抗原可以确定并认识特性，针对这些抗原的疫苗可以刺激免疫系统。大量的关于肿瘤疫苗的临床研究已进行或正在进行,如自体结肠癌细胞并用半抗原修正的Newcastle病毒或卡介苗[16]，合成RAS肽结合抗原呈递细胞APCs，热休克蛋白[17]，糖蛋白粘液素，模仿肿瘤相关性抗原的抗独特型抗体等。

　　目前肿瘤细胞疫苗介导的抗肿瘤免疫反应取得一定临床效果。Liang 等[18]研究发现,自体肿瘤细胞疫苗和新城疫病毒(newcastle disease virus,NDV) 疫苗可以延长患者的生存期,并可显著提高患者的生活质量。Sivanandham等[19]在鼠结肠癌模型的研究显示,应用照射的结肠癌肿瘤细胞(CC36FL)联合IL2 治疗肿瘤鼠,可以缩小肿瘤并提高其生存率。抗独特型抗体(Ab2) 作为疫苗激发产生抗肿瘤免疫反应,具有安全、高特异性,并可通过生物技术生产足够的数量。Ab2可避免免疫系统对肿瘤相关抗原的免疫耐受性。3H1(Ab2) 是模仿癌胚抗原(CEA) 的一个特异性抗原决定基的鼠源性抗独特型抗体,Saha 等[20,21]在不同的动物研究中证明可以替代CEA作为疫苗,激发抗CEA的免疫反应,加用一些辅助制剂,如DCs或磷酸胞苷酰寡核苷酸(Cp G) 制成复合疫苗(3H1DC 或3H1Cp G) 后,可以打破肿瘤宿主对CEA 的免疫耐受,并介导产生保护性的抗肿瘤免疫。3H1 是有发展前景的治疗结直肠癌的疫苗。

DNA或RNA疫苗可以激发抗肿瘤免疫反应。Conry等[22] 在临床研究中用编码CEA 和HBsAg 的DNA 疫苗(质粒体)治疗有转移的结直肠癌患者,结果显示,8 例重复剂量治疗的患者中有6例产生了针对HBsAg的抗体，虽然没有产生针对CEA的抗体,但是17例患者中有4例产生了针对抗原CEA的淋巴细胞增殖反应。肿瘤抑制基因p53在多种人类癌症患者包括结直肠癌在内的肿瘤细胞中呈过度表达,已经证实p53可以激发抗肿瘤的T淋巴细胞免疫反应,p53疫苗治疗结直肠癌患者是可行的。

　　肿瘤相关抗原CEA可作为免疫原激发机体的抗肿瘤免疫反应。Sinibaldi等[23]用人工合成的CSH275疫苗治疗切除原发癌灶的肿瘤鼠,显示CSH275疫苗可以显著地增加细胞毒性T淋巴细胞的数量并明显地提高其抗肿瘤活性,同时也诱导大量CD8+T淋巴细胞浸润肿瘤组织,显著地延长肿瘤鼠的生存期。Welt等[24]报道,huA33在化疗无效的结直肠癌患者可以激发适度的抗肿瘤免疫反应。

　　3.3.免疫基因治疗

　　随着基因转移技术的发展,现已可以将外源性基因诸如IL2、TNF、GMCSF、γ干扰素基因在体内直接导入肿瘤细胞内。经基因导入的肿瘤细胞与未导入基因的肿瘤细胞极为相似,可以分泌细胞因子转移到抗原呈递细胞APCs或淋巴细胞,以刺激免疫反应。许多细胞因子基因如IL2、集落细胞刺激因子基因,在鼠的结肠癌模型中已被证实有效[25]。然而,目前尚难以预测人结直肠癌理想的细胞因子基因治疗方法,因为细胞因子抗肿瘤反应不仅依赖于特殊的细胞因子和它的浓度,而且依赖于肿瘤细胞的内在免疫特性和宿主的免疫状态。

　　3.4.被动性免疫反应

　　荷瘤宿主免疫性接受免疫活化的有抗肿瘤活性的淋巴细胞,接受抗肿瘤抗原的抗体,并选择性杀伤肿瘤细胞,输注高度特异性的单克隆抗体等[26]。被动性免疫治疗目前有3种方法: ①TILs/IL2,②LAK细胞,③单克隆抗体。

　　免疫效应细胞（过继免疫）治疗是指把具有抗肿瘤活性的免疫细胞输入肿瘤患者体内以产生免疫治疗作用。从周围血/从新鲜肿瘤标本中分离单核细胞/淋巴细胞,在体外用IL2 刺激后回输入患者体内。20世纪80年代初Rosenberg[27]首次报道用LAK/IL2诱导多种肿瘤缓解，其中9例结直肠癌3例获得部分缓解。随后Rosenberg又报告用LAK/IL2治疗30例晚期结直肠癌患者,1 例观察到完全的抗肿瘤免疫反应,4 例观察到部分抗肿瘤免疫反应。Dummer等[28]在鼠恶性黑色素瘤和结肠癌模型的研究中也观察到有效的激发抗肿瘤免疫作用。该疗法需用大剂量IL2，进一步研究发现LAK/IL2疗法并不优于IL2疗法。Kershaw等[29]通过基因工程技术制备双特异性T 淋巴细胞(既可对强免疫原性抗原反应,又可对弱免疫原性的肿瘤反应),并证实回输肿瘤患者体内有抗肿瘤效应。

　　单克隆抗体(mAb)可以通过诱导细胞凋亡、补体依赖性细胞溶解、抗体依赖性细胞毒性等机理对肿瘤细胞发挥杀伤作用。应用mAb治疗结直肠癌仍处于试验阶段，2/3结直肠癌组织高表达粘附分子EpCam，鼠源性抗体依决洛单抗(edrecolomab mAb 171A)是最常用的抗胃肠肿瘤相关多肽抗原EpCAM(GA7332)的鼠IgG2α抗体,具有很高的安全性,mAb171A抗肿瘤的机理包括抗体依赖的细胞毒性作用(ADCC)、补体介导的细胞溶解作用(CDC)及抗独特型网络。目前研究的mAb 还有EGER特异性单抗体,Ciardiello等[30]报道, 60%～75%的结直肠癌细胞上表达表皮生长因子受体(EGFR),Iressa是EGFR 的阻断剂,可特异性阻断EGFR，从而抑制结直肠癌细胞的生长，并增强癌细胞对化疗的敏感性。VEGF抗体(Avastin)通过阻断VEGF介导的血管生成,可以抑制肿瘤的生长。

　　3.5.导向治疗

　　导向治疗是指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAb、细胞因子等为导向性载体,以放射性核素(放射性导向) 或免疫毒素(免疫毒素导向)为弹头,通过定位于肿瘤组织的核素或毒素直接破坏肿瘤细胞,造成肿瘤细胞变性、坏死而达到治疗目的。近年,以放射性核素为弹头的放射性导向的研究进展很快。Koppe等[31]在研究中用131I标记的抗CEA mAb MN14 治疗裸鼠结直肠癌腹膜转移灶,结果显示,131I标记的MN14 可以显著地限制腹膜转移灶的生长。免疫毒素导向治疗是由生物来源的毒蛋白和抗肿瘤抗体或某些细胞表面受体的配基耦联而成,以抗体或配基为载体,把毒素定向带到病灶部位,将癌细胞或病变细胞杀死,而很少伤害正常组织。目前许多免疫毒素已经进入临床Ⅰ、Ⅱ期实验,尽管免疫毒素导向治疗肿瘤尚存在一些问题,但已显示出临床应用的前景。

　　通过对免疫逃逸机制和免疫治疗的研究,结直肠癌免疫治疗将发挥更大的作用。某些药物,如171A单克隆抗体、自体肿瘤细胞疫苗、重组CEA疫苗,已进入临床研究。外科手术、化疗、放疗等联合免疫治疗,将能使结直肠癌患者获得最佳的治疗效果。