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安替可胶囊抗肿瘤作用及对晚期消化道肿瘤的近期疗效

2010-03-23 01:33:17 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：42 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【摘要】目的观察安替可胶囊配合放射治疗鼻咽癌的临床疗效。方法病理确诊为鼻咽癌并有淋巴结转移的初治患者，治疗组（46例）用安替可胶囊联合放射治疗;对照组（43例）单纯给予常规放射治疗。放射治 ...

目的　观察安替可胶囊(antike)对荷人癌裸鼠的抑瘤作用及其治疗晚期消化道肿瘤的疗效.

方法　采用MTT和人癌细胞克隆形成以及裸鼠荷瘤技术；临床上晚期消化系癌532例，其中Ⅱ期111例，占20.9%；Ⅲ期222例，占41.7%；Ⅳ期199例，占37.4%；均经病理证实，全部病例采用数表法随机分组.

结果　人癌细胞对antike的敏感性顺序依次是：Mgc803≥Eca109＞SMMC7721；Antike500mg/kg对Mgc803,Eca109和SMMC7721人癌细胞裸鼠的瘤重抑制率分别为47.2%，47.2%和45.4%；Antike治疗晚期食管癌、肝癌和肠癌258例，总缓解率(CR+PR)为7.4%，并能显著止痛，改善生存质量和提高免疫功能；放疗+antike治疗晚期食管癌100例，总缓解率为72.0%，比单纯放疗组(34.4%)提高了37.6%(P＜0.01)，同时，能显著改善吞咽困难，明显增加体重，保护血象和降低CEA.

结论　Mgc803，Eca109和SMMC7721对antike较敏感，并且antike对其裸鼠移植瘤具有明显抑制作用；Antike对食管癌、胃癌、肝癌有较好疗效，同时具有显著放疗增敏作用.

Antineoplastic effects and short-term effect on advanced alimentary tract neoplasms of Chinese herbs antike

WANG Si-Wang1, XIE Yan-Hua1, LI Yu-Rong2, lIN Hong-Sheng3 and ZHU Ling-Zhen11Institute of Materia Medica, Fourth military Medical University, Xi'an 710033, Shaanxi province, China2Department of Atomic Irradiation Prevention3Department of Tumor,Guang'anmen Hospital,Chinese academy of Traditional Chinese Medicine

Subject headings　digestive system neoplasms/drug therapy; esophageal neoplasms/drug therapy; stomach neoplasms/drug therapyAbstract

aIM　To observe the inhibitory effect of Chinese herbs antike to human cancer cells, nude mice transplantation tumor and the short-term effect on advanced malignant tumor of digestive tract.

mETHODS　MTT and human cancer cells clone formation as well as nude mice transplantation tumor model were used in this experiment. Advanced GI tract tumour patients (n=532; stage Ⅱ， n=111， 20.9%; stage Ⅲ, n=222, 41.7%; stage Ⅳ, n=199,37.4%) were grouped according to random number table.

rESULTS　Sensitivity of human cancer cells to antike in order was: Mgc803≥Eca109＞SMMC7721; inhibition rates of 500mg/kg antike to Mgc803, Eca109 and SMMC7721 human cancer cells were 47.2%, 47.2% and 45.4% respectively; The total remission rate (CR+PR) of antike for 258 cases of esophageal, hepatic, gastric and intestinal carcinomas of late stage was 7.4%.Antike had marked analgesic action, and could improve the life qualities and body immunefunction. the total remission rate by combination of radiotherapy and antike for 100cases of advanced esophageal carcinoma reached 72.0%, compared with simple radiotherapy (34.4%),the improvement was significant (37.6%,P＜0.01). The patients' dysphagia was improved obvious (P＜0.05), body weight increased, hemogram protected and CEA decreased.

cONCLUSION　Mgc803, Eca109 and SMMC7721 are sensitive to antike. Antike has obviously inhibitory effect on nude mice transplantation tumor. Human esophageal carcinoma, gastric carcinoma and hepatic carcinoma respond well to antike, and antike also can enhance radiation sensitivity remarkably.

引言

恶性肿瘤，特别是消化道肿瘤发病率高，治愈率低. antike系由中药蟾皮和当归等组成，并经一特殊工艺制成的胶囊剂，按照国家卫生部要求［(92)ZL09号］进行的基础和临床试验研究，证实antike具有明显抗肿瘤作用.

1　材料和方法

1.1　动物与分组　裸鼠(Balb/c,nu/nu)96只，雌雄兼用，(7～8)周龄，(18～22)g，由本校动物研究中心提供，动物合格证号：陕动准字第01号.裸鼠按文献［1］方法接种人癌细胞于腋窝皮下，生长6d后检查接种部位已形成大小基本相等瘤块即随机分组，对照组ig等容量生理盐水(NS)；治疗组ig antike，剂量为250mg/kg和500mg/kg；阳性对照组ip 5-FU，剂量为12.5mg/kg；1次/d，连续8d后按徐叔云et al［1］方法取瘤块，称重，计算瘤重抑制率.

1.2　瘤株　低分化胃粘液腺癌(Mgc803)，由山东师范大学生物系肿瘤室建株并引入；食管鳞状上皮细胞癌(Eca109)，引自中国医学科学院肿瘤所；肝癌细胞(SMMC7721)，本校病理解剖学教研室赠送；癌细胞的培养、传代、接种前的计数等处理按文献［1］方法操作.

1.3　试药　Antike 0.22g/粒，临床成人用量：3次/d，2粒/次，po，连续40d为1疗程；动物实验用antike药粉100g，加NS1000mL煎煮30min，4000g离心20min，双层新华滤纸过滤，滤液用双蒸水加至1000mL，使其终浓度为100g/L，常规除菌分装后4℃冰箱贮用；试药批号：930812，由本所提供.

1.4　MTT和克隆形成　分别按文献［2］和［3］方法进行.

1.5　受试病例　北京中医研究院广安门医院44例；第二军医大学长海医院104例；第三军医大学西南医院97例；第四军医大学西京医院123例；军事医学科学院307医院164例；合计532(男434例，女98例)，平均年龄56.2岁(15岁～84岁，其中50岁～70岁占66.0%)，其中治疗组358例，对照组174例，病例采用数表法随机分组.

1.5.1　病种和病理及分期　食管癌322例，其中antike治疗组111例；放疗+antike100例；化疗对照组47例；放疗64例. 肝癌antike 治疗组74例；化疗对照组30例.胃癌antike 治疗组49例，化疗对照组25例. 肠癌antike治疗组24例，化疗对照组8例.治疗组鳞癌182例，腺癌175例，其他1例；对照组鳞癌98例，腺癌74例，其他2例.以上病例主要按UICC国际TNM标准分期，其中Ⅱ期病例占20.9%(111/532)，Ⅲ期占41.7%(222/532)，Ⅳ期占37.4%(199/532).治疗和对照组的病种，病理和分期比例基本平行.

1.5.2　病例选择条件　有明确病理或细胞学诊断；原发性食管癌、肝癌、胃癌和肠癌均为带瘤生存者，并经X线或CT等检查可测出病变大小；karnofsky(卡氏)评分在60分以上；未经治疗或治疗无效者；自愿接受该药物治疗的住院患者.

1.5.3　疗效判断标准　按卫生部颁发的《抗癌药物临床研究指导原则》规定的实体瘤客观疗效评定标准，分为完全缓解(complete remission, CR)，部分缓解(partial remission, PR)，好转(improvement remission, MR)，稳定(no change, NC)，病变进展(progressive disease, PD).

2　结果

2.1　Antike对人癌细胞的MTT　表1结果表明，大于63mg/L的antike对三种人癌细胞均有明显抑制作用(P＜0.05或0.01).

表1　安替可对人癌细胞的四唑盐比色试验(±s，n=24)

分组剂量(mg/L) Mgc₈₀₃ Eca₁₀₉ SMMC₇₇₂₁

A IR(%) A IR(%) A IR(%)

对照组　 0.375±0.062 　 0.387±0.070 　 0.392±0.102

安替可　10 0.227±0.041^b 39.5 0.303±0.069^a 21.7 0.353±0.087 10.0

安替可　31 0.209±0.038^b 44.3 0.289±0.055^a 25.3 0.329±0.095 16.1

安替可　63 0.187±0.040^b 50.1 0.234±0.048^b 39.5 0.298±0.087^a 24.0

安替可 125 0.124±0.032^b 66.9 0.152±0.042^b 60.7 0.245±0.081^b 37.5

安替可 250 0.109±0.036^b 70.9 0.114±0.051^b 70.5 0.152±0.079^b 61.2

5-FU 　5 0.101±0.021^b 73.1 0.110±0.035^b 71.6 0.109±0.028^b 72.2

aP＜0.05，bP＜0.01，vs 对照组. IR:Inhibitory rate; A:absorbance.

2.2　Antike对人癌细胞克隆形成的影响　由表2看出：①Antike对Mgc803和Eca109，在大于12.5mg/L三个剂量组均无克隆形成，其克隆形成抑制率ICF为100%；②对SMMC7721未形成克隆的剂量是50mg/L；③Antike对三种人癌细胞的病理改变基本一致，即镜下可见不同程度的细胞核固缩，或核胀大，胞质水解，空泡等变化；但对Mgc803和Eca109细胞的杀伤作用更强，病理变化出现得更早.

表2　安替可对人癌细胞克隆形成的影响(±s，n=16)

分组剂量(mg/L) Mgc₈₀₃ Eca₁₀₉ SMMC₇₇₂₁

CFE ICF(%) CFE ICF(%) CFE ICF(%)

对照组　 28.0±2.1 　 24.7±1.5 　 27.6±2.8

安替可　1.0 20.6±1.9 26.4 　18.9±1.2^a 23.5 　21.5±2.5^b 22.1

安替可　3.1 　15.2±1.8^b 45.7 　11.4±1.3^b 53.9 　16.2±2.4^b 41.3

安替可　6.3 　　3.5±0.6^b 87.5 　　2.7±0.8^b 89.1 　　5.9±1.2^b 78.6

安替可 12.5 0 100　 0 100　　　0.2±0.1^b 99.3

安替可 25.0 0 100　 0 100　 0 100　

安替可 50.0 0 100　 0 100　 0 100　

5-FU 　0.5 0 100　 0 100　 0 100　

5-FU 　1.0 0 100　 0 100　 0 100　

5-FU 　3.1 0 100　 0 100　 0 100

aP＜0.05，bP＜0.01，vs 对照组. CFE：Colon formative effection. ICF:Inhibition of colon formation.2.3　Antike对人癌细胞裸鼠移植瘤的影响　表3结果看出，500mg/kg antike对Mgc803，Eca109和SMMC7721裸鼠移植瘤有明显抑制作用(P＜0.05或0.01).

表3　安替可对人癌细胞裸鼠移植瘤的抑制作用

组剂量(mg/kg) Eca₁₀₉ Mgc₈₀₃ SMMC₇₇₂₁

TW(g) IR(%) TW(g) IR(%) TW(g) IR(%)

对照组 NS 1.95±0.84 2.12±1.10 2.18±1.07

安替可 250 1.31±0.92^a 32.8 1.49±1.09^a 29.7 1.48±1.12^a 32.1

安替可 500 1.03±0.78^b 47.2 1.12±0.95^b 47.2 1.19±0.92^b 45.4

5-FU 12.5 0.69±0.56^b 64.6 0.82±0.64^b 61.3 0.88±0.68^b 59.6

aP＜0.05，bP＜0.01，vs对照组. TW: Tumor weight; IR: Inhibitory rate.2.4　对临床实体瘤的客观疗效　治疗组：采用antike口服(吞咽困难者去胶囊直接灌服药粉)；对照组：全部化疗，食管癌、胃癌和肠癌按常规方案进行；肝癌采用插管化疗，即5-FU1g-ADM 30mg/PDD 200mg-碘油10mL，6wk内1～2次，结果见表4.

表4　安替可治疗四种消化系晚期癌的疗效比较n(%)

诊断分组 CR PR MR NC PD 总数

食管癌治疗 1(0.9) 12(10.8) 8(7.2) 64(57.7) 26(23.4) 111

对照 0 　5(10.6) 3(6.4) 25(53.2) 14(29.8) 　47

肝癌治疗 0 4(5.4) 10(13.5) 40(54.1) 20(27.0) 　74

对照 1(3.3) 1(3.3) 　4(13.4) 12(40.0) 12(40.0) 　30

胃癌治疗 0 2(4.1) 　6(12.3) 26(53.0) 15(30.6) 　49

对照 0 2(8.0) 1(4.0) 11(44.0) 11(44.0) 　25

肠癌治疗 0 0 　3(12.5) 15(62.5) 　6(25.0) 　24

对照 0 0 　2(25.0) 　5(62.5) 　1(12.5) 　8

cR: complete remission; PR: partial remission; MR: improvement remission; NC: no change; PD: progressive disease.2.4.1　改善临床症状　表5可以看出，antike治疗后各临床症状均有不同程度的改善，其中止痛作用显著(P＜0.05)；而对照组乏力、疼痛、腹胀和恶心症状发生率明显增加(P＜0.05或＜0.01).

表5　安替可治疗晚期癌临床症状的改善情况

症状分组 n 减少加重无变化

乏力治疗 220 58(26.4) 24(10.9) 138(62.7)　

　对照　98 14(14.3) 38(38.8) 46(46.9)

疼痛治疗 170 85(50.0) 10(5.9)^b 75(44.1)

　对照　66 16(24.2) 30(45.5) 20(30.3)

吞咽困难治疗　40 11(27.5) 9(22.5) 20(50.0)

　对照　21 　5(23.8) 　8(38.1) 　8(38.1)

腹胀治疗　53 14(26.4) 　0(0.0)^a 39(73.6)

　对照　27 　4(14.8) 　7(25.9) 16(59.3)

恶心治疗 102 22(21.6) 　9(8.8)^b 71(69.6)

　对照　74 5(6.8) 28(37.8) 41(55.4)

aP＜0.05，bP＜0.01，vs 对照组.2.4.2　生存质量　采用卡氏评分标准，上升或下降10分为增加或减少的标准.258例antike治疗组卡氏评分增加者60例(23.3%)，稳定146例(56.6%)，减少52例(20.1%)；110例化疗对照组增加者20例(18.2%)，稳定55例(50.0%)，减少35例(31.8%).

2.4.3　血象的变化　表6中看出，antike治疗组96%以上的患者血象无明显影响；相反化疗对照组能使WBC和Pt显著下降(P＜0.01).

表6　安替可治疗后患者血象的变化

分组 n WBC (10⁹/L) Pt (10¹⁰/L)

＜3.9 ≥4.0 ＜7.9 ≥8.0

治疗组 258 　9(3.5)^b 249(96.5)^b 　9(3.1)^b 250(96.9)^b

对照组 110 48(43.6) 62(56.4) 57(51.8) 53(48.2)

bP＜0.01，vs 对照组.2.4.4　免疫功能的变化　在患者自愿接受免疫功能检查的情况下，采用同位素参入法重点观察了治疗前后NK细胞活性(%)、LAK细胞活性(%)、IL-2活性(指数)，以及采用白色念珠菌法观察白细胞吞噬功能(%)等指标.其结果(表7)表明，antike具有明显提高免疫功能的作用.

表7　安替可治疗后患者免疫功能的变化(±s)

免疫指标 n 安替可组 n 对照组

治疗前治疗后治疗前治疗后

NK活性 46 　　　26.71±9.85 　　　31.22±9.15^a 17 　　　26.47±11.05 　　　26.88±10.95

LAK活性 46 　　　18.39±7.32 　　　21.92±7.28^a 17 　　　19.31±7.19 　　　19.49±6.93

IL2指数 44 　　　14.05±7.84 　　　18.50±7.74^b 17 　　　15.53±9.12 　　　16.46±9.00

白细胞吞噬功能 28 　　　34.37±7.06 　　　37.58±6.71^a 14 　　　35.02±7.31 　　　31.11±7.27^a

aP＜0.05，bP＜0.01，vs 治疗前.2.5　Antike放射增敏作用

2.5.1　总疗效评价　治疗组：采用直线加速器放疗6wk，DT2Gy/次，5次/wk，总剂量DT60～70Gy；同时口服 antike，剂量和给药时间同前. 对照组：仅用放疗，剂量等同上.结果：放疗+antike治疗组100例，其中CR 33例(33.0%)；PR 39例(39.0%)；总缓解率(CR+PR)72例(72.0%)；而放疗对照组64例中，CR8例(12.5%)；PR 14例(21.9%)，总缓解率(CR+PR) 22例(34.4%).治疗组总缓解率比对照组提高了37.6%(P＜0.01)；治疗组PD 2例(2.0%)；而对照组PD21例(32.8%)，统计学处理非常显著(P＜0.01)；表明antike具有显著放射增敏作用.

2.5.2　临床症状改善情况　治疗组吞咽困难，疼痛、恶心、呕吐等症状比对照组均有不同程度的改善，其中吞咽困难的缓解作用、增加体重和提高生存质量(表8)更为显著(P＜0.05).

表8　安替可治疗后患者临床症状改善情况

组 n 吞咽困难体重 Karnofsky's

减少加重增加减轻升高减小

治疗组 100 　87(87.0)^a 1(1.0) 27(27.0) 3(3.0) 41(41.0) 3(3.0)

对照组　64 42(65.6) 4(6.3) 3(4.7) 2(3.1) 13(20.3) 3(4.7)

aP＜0.05，vs 对照组.2.5.3　血象及CEA的变化　治疗组WBC，Pt和CEA下降率(表9)与对照组比较相关显著(P＜0.05).

2.6　不良反应　Antike治疗258例患者9例(3.5%)有轻度恶心症状，经加服常量维生素B6即消失，不影响继续治疗，放疗+antike100例中6例(6.0%)治疗后10d左右出现轻度恶心，大部分继续服药症状消失，仅有2例自始至终有轻度恶心，但能忍受并完成治疗，待停止放疗1wk后(药未停)反应症状消失.另外，用药前后的肝、肾、心功能、皮肤、神经等系统检查均未见异常.

表9　Antike治疗后患者血象及CEA的变化

分组 n (WBC)/(≤4×10⁹/L) (Pt)/(≤10×10¹¹/L) CEA

治疗组 100 3(3.0) 　4(4.0)^a 44(44.0)

对照组　64 15(23.4) 16(25.0) 12(18.8
aP＜0.05，vs 对照组.3　讨论

MTT和克隆形成是目前筛选抗癌药物体外试验的二种基本方法；而人癌细胞裸鼠移植瘤模型则是筛选抗癌药物在体(体内)实验的常规方法之一.本研究将体外与体内实验相结合，观察了3种人癌细胞对antike的敏感性，实验结果证明其敏感性顺序依次是：Mgc803≥Eca109＞SMMC7721；500mg/kg antike对Mgc803，Eca109和SMMC7721裸鼠移植瘤的抑制率均大于45%(P＜0.01，表3)；说明antike对上消化道肿瘤具有较好疗效.

临床试验表明，antike对晚期食管癌、肝癌、胃癌和肠癌的总缓解率为7.4%，与单纯化疗(8.2%)基本相同(P＞0.05)；且该药止痛作用显著(P＜0.01)，对乏力、噎膈、腹胀和生存质量等亦有改善；并能明显提高患者免疫功能(P＜0.05).

Antike同放疗合用，对晚期食管癌具有显著放射增敏作用(P＜0.05)；能显著改善吞咽困难(P＜0.05)，增加体重(P＜0.05)，提高生存质量(P＜0.05)，还有保护血象和降低CEA等作用(P＜0.05).

Antike对心、肝、肾功能、神经系统、皮肤等无损害，消化系统虽有极个别患者轻度恶心，但不影响继续用药或能自然消失，表明该药毒副作用低.