【摘要】  　　
［目的］ 观察唑来膦酸对恶性肿瘤骨转移引起的骨疼痛的临床疗效。［方法］ 34例溶骨性骨转移患者，使用唑来膦酸钠注射液(天晴依泰)4mg＋生理盐水100ml，静脉滴注15min，每4周为1个疗程。［结果］ 疼痛缓解总有效率79.41%(27/34)；体力状况改善总有效率58.82% (20/34)，6例治疗后出现骨关节疼痛(17.65%)，2例出现发热(5.88%)。［结论］ 唑来膦酸钠 (天晴依泰)是一种对恶性肿瘤骨转移痛有效的治疗药物，值得进一步临床应用和观察。

【关键词】  唑来膦酸　肿瘤　骨转移　疼痛

骨转移瘤是晚期肿瘤的常见并发症，恶性肿瘤患者的肿瘤性骨溶解引起的骨骼病变一般会引起骨结构破坏，引发骨疼痛、骨折、高钙血症等，影响患者的活动能力，降低其生活质量,因此镇痛治疗成为恶性肿瘤骨转移患者的主要治疗问题[1]。唑来膦酸（Zoledronic acid）是咪唑杂环类第三代双膦酸类药物，可有效抑制羟磷灰石的溶解，抑制破骨细胞活性，阻止骨质吸收,使恶性肿瘤相关高钙血症患者血钙恢复正常，并缓解其疼痛，改善患者的生活质量[2~4]。而且唑来膦酸具有起效快，作用持续时间长，滴注时间短，副作用少等特点。我科自2005年1月至2005年10月应用国产唑来膦酸钠注射液(天晴依泰)治疗34例溶骨性骨转移疼痛患者,取得满意效果。

1 材料与方法

1.1 一般资料

全组共34例，男性22例，女性12例，年龄38岁～76岁，中位年龄55岁，均经病理组织学和/或细胞学检查证实为恶性肿瘤。其中肺癌15例，乳腺癌5例，原发灶不明的转移瘤5例，鼻咽癌1例，食管癌1例，胃癌2例，原发性肝癌1例，前列腺癌1例，直肠癌1例，皮脂腺癌1例，颌下腺癌1例。均经X线、ECT扫描或CT、MRI证实有肿瘤溶骨性骨转移，临床表现均伴有相应部位骨疼痛和活动功能障碍。

1.2 治疗方法

每疗程使用唑来膦酸钠注射液(天晴依泰)4mg＋生理盐水100ml，静脉滴注15min，治疗当日适当水化，每4周为1个疗程。本组治疗4个疗程者5例，3个疗程者5例，2个疗程者14例，1个疗程者10例。

1.3 疗效观察

    1.3.1 疼痛分级

    按WHO数字疼痛分级法(NRS)将疼痛程度分为4级。0为无痛；1～3为轻度疼痛(Ⅰ级)；4～7为中度疼痛(Ⅱ级)；8～10为重度疼痛(Ⅲ级)。Ⅰ级(轻度疼痛)：虽有疼痛但可忍受，并能正常生活，睡眠不受干扰；Ⅱ级(中度疼痛)：疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛药，睡眠受干扰；Ⅲ级(重度疼痛)：疼痛剧烈不能忍受，需要服用镇痛药，睡眠受到严重干扰。本组轻度5例，中度16例，重度13例。

    1.3.2 体力状况ECOG评分

    体力状况分为5级，0级：活动能力完全正常，与起病前无任何差异；Ⅰ级：能自由走动及从事轻体力活动，但不能从事较重的体力活动；Ⅱ级：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；Ⅲ级：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；Ⅳ级：卧床不起,生活不能自理。本组体力状况Ⅰ级11例，Ⅱ级9例，Ⅲ级8例，Ⅳ级6例。

    1.3.3 疗效评定标准

    疼痛缓解：显效:疼痛程度减轻≥2个级差；有效：疼痛程度减轻＞1个级差；无效：疼痛程度减轻＜1个级差或不变或加剧。体力状况改善：显效：体力状况改善≥2个级差；有效：体力状况改善＞1个级差；无效：体力状况改善＜1个级差或不变或加剧。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/全部病例数。

    1.3.4 不良反应

    按NCI-CTC毒性标准分级，观察患者有无流感样症状（发热、关节疼痛、肌痛、骨痛）、皮疹、头晕、乏力、恶心呕吐、血常规及肝肾功能及其它不良反应。

    2 结 果

    2.1 疼痛缓解情况

    34例骨转移患者疼痛由Ⅲ级降为Ⅰ级者3例，Ⅱ级降为0级者2例，Ⅲ级降为Ⅱ级者7例，Ⅱ级降为Ⅰ级者11例，Ⅰ级降为0级者4例。显效5例，有效22例，无效7例，总有效率79.41%(27/34)。

    2.2 体力状况改善情况

    显效2例，有效18例，无效14例，总有效率58.82% (20/34)。其中体力状况由Ⅳ级降为Ⅱ级者1例，Ⅲ级降为Ⅰ级者1例，Ⅳ级降为Ⅲ级者1例，Ⅲ级降为Ⅱ级者4例，Ⅱ级降为Ⅰ级者7例，Ⅰ级降为0级6例，无效者中有1例并发病理性骨折。

    2.3 起效时间和维持时间

    用药后1周内起效者19例(55.9%)，第2周内起效者3例，2周内起效22例（79.41%）。症状缓解持续时间21d～28d者21例，29d以上7例，21d以下者6例。

    2.4 不良反应

    本组病人用药后未发生明显不良反应。6例患者用药后骨关节疼痛加剧（Ⅱ级），予以加强镇痛后2d～7d后症状消退，2例出现低热（Ⅰ级），体温38℃以下，未作特殊处理体温恢复正常，未见恶心呕吐、乏力等表现，血常规及肝肾功能较治疗前无明显变化。

    3 讨 论

    骨转移是晚期恶性肿瘤常见的并发症之一，最常见于肺癌、乳腺癌、前列腺癌等，约20%~70%肿瘤患者最终均有骨转移发生[5]，严重影响患者的生活质量。肿瘤发生骨转移提示肿瘤已进展至晚期，骨转移瘤的治疗原则是缓解疼痛，预防和治疗病理性骨折，改善生活质量，延长生存期。目前治疗恶性肿瘤骨转移的方法主要有放疗、化疗、放射性核素治疗、双膦酸盐治疗、止痛治疗及姑息手术治疗，但均有一定的局限性。

    双膦酸盐可有效抑制羟磷灰石的溶解，抑制破骨细胞活性，减少骨吸收作用从而减轻骨疼痛。目前国内已在临床上应用的双膦酸盐制剂有氯曲膦酸二钠（骨膦）、帕米膦酸钠（阿可达）、伊班膦酸钠（艾本），唑来膦酸是第三代双膦酸类药物，体外试验表明，其抗骨吸收作用是氯曲膦酸二钠（骨膦）的2 000倍，帕米膦酸钠（阿可达）的200倍[2，3，6]。唑来膦酸钠 (天晴依泰)是2004年在我国上市的是第三代双膦酸类药物，作用强，使用方便，对多种肿瘤引起的溶骨性、成骨性和混合性骨转移有比较好的疗效，唑来膦酸对缓解骨痛有明显的疗效[7]。它的另一特点是用量低，每次仅需静脉注射4mg，因此可避免长时间输注，又能明显降低肾脏的毒性。本组患者疼痛缓解总有效率79.41%，体力状况改善总有效率58.82%，使用过程中未发现明显副作用。

    综上所述，我们认为唑来膦酸钠 (天晴依泰)是一种对恶性肿瘤骨痛有效的治疗药物，具有疗效好、用量小、副作用少的特点，值得进一步临床应用和观察。

【参考文献】
  [1] 谢晓东, 刘永叶, 郑振东, 等. 晚期恶性肿瘤骨转移患者治疗的临床研究[J].中国实用内科杂志，2005，25（2）：127-129.

[2] Li EC, Davis LE. Zoledronic acid:a new parenteral bisphosphonate[J]. Clin Ther, 2003,25(11):2669-2708.

[3] Saad F. Treatment of bone complications in advanced prostate cancer:rational for bisphosphonate use and results of a phase Ⅲ trial with zoledronic acid[J]. Semin Oncol, 2002,29(6 Suppl 21):19-27.

[4] Bilston LE,Little DG, Smith NC, et al. Zoledronic acid improves the mechanical properties of normal and healing bone[J]. Clin Biomech,2002,17(9-10):716-718.

[5] Rosen LS,Gordon D,Tchekmedyian S,et al. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors:a phase Ⅲ, double-blind, randomized trial-the Zoledronic acid lung cancer and other solid tumors study group[J]. J Clin Oncol,2003,21(16):3150-3157.

[6] Rosen LS,Gordon D, Kaminski M, et al. Long-term efficacy and safety of Zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma:a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial[J]. Cancer,2003,98(8):1735-1744.

[7] Wardley A, Davidson N,Barrett-Lee P, et al. Zoledronic acid significantly improves pain scores and quality of life in breast cancer patients with bone metastases:a randomized, crossover study of community vs hospital bisphosphonate administration[J]. Br J Cancer, 2005,92(10):1869-1876.