格列卫（伊马替尼）耐药或不能耐受患者的新选择

    诺华公司研制生产的慢性髓性白血病（CML）治疗药物达希纳在中国正式上市。2009年11月20-22日，诺华公司先后在广州、上海和北京举办了达希纳上市会。此次会议云集众多国内外知名专家, 还特别邀请了澳大利亚Northern Beaches Cancer Service的迈克尔•科普曼（Michael Copeman）教授和西班牙巴塞罗那Hospital Clinic血液科的弗朗西斯科•塞万提斯（Francisco Cervantes）教授分别就达希纳（尼洛替尼）的作用机制、全球注册临床研究和ENACT研究内容解读、及当前CML 治疗策略等热点话题做出精彩演讲和深入研讨。

    强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂
    作为第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），格列卫（伊马替尼）是治疗CML历史上的一个里程碑药物，是靶向治疗成功的典范。但IRIS研究5年随访结果显示：慢性期（CP）患者中15%对格列卫（伊马替尼）耐药，4.2% 对格列卫（伊马替尼）不耐受。对于CP或加速期（AP）CML患者，格列卫（伊马替尼）耐药大多数是由Bcr-Abl融合基因重新激活引起，仅10%可能是由其他遗传学或分子学事件所致。可见，Bcr-Abl融合基因是CML的确切病因及关键驱动因素。能够更强效、精准抑制Bcr-Abl融合基因将是新一代酪氨酸激酶抑制剂治疗格列卫（伊马替尼）耐药或不能耐受CML患者成功的关键。
    达希纳（尼洛替尼）在格列卫（伊马替尼）的基础上有所改进，优化了与ATP结构域的结合，可克服对格列卫（伊马替尼）耐药的基因突变。与格列卫（伊马替尼）相比，达希纳（尼洛替尼）与Abl结构域结合更容易、更紧密，可通过亲脂性相互作用，改善与辅助结合口袋的匹配性，使其对点突变的敏感性下降。达希纳（尼洛替尼）能优先靶向抑制Bcr-Abl融合基因，诱导细胞凋亡，体外研究显示，达希纳（尼洛替尼）靶向抑制能力是格列卫（伊马替尼）的20~50倍，对导致格列卫（伊马替尼）耐药的33种常见突变中32种（除T315I基因突变）都能有效抑制。而且在一定浓度范围内（<3000 nM），达希纳（尼洛替尼）对其他可评估的激酶无显著影响，具有更好的安全性。

    达希纳（尼洛替尼）全球注册临床研究（A2101研究）
    欧洲血液病学会（EHA）2009年会上公布的数项达希纳（尼洛替尼）治疗CML的研究证实了达希纳（尼洛替尼）的临床获益。一项随访24个月的Ⅱ期临床研究显示：达希纳（尼洛替尼）400 mg，2次/日可迅速使格列卫（伊马替尼）耐药或不耐受的CP或AP患者获得缓解（表1）；且缓解持续时间长，各有78%和83%的CP患者维持主要细胞遗传学缓解（MCyR）或完全细胞遗传学缓解（CCyR）达24个月；获得CCyR的AP患者也有70%维持CCyR达24个月。CP及AP患者估算的24个月总生存率（OS）为88%和67%。基于达希纳（尼洛替尼）迅速、持久的疗效，显著的OS改善，CML患者经过合理治疗可获得长期生存，甚至实现由恶性疾病向慢性病的转变。

    达希纳（尼洛替尼）ENACT研究
    ENACT研究是一项扩大入组、开放性、多中心非随机研究，旨在探讨达希纳（尼洛替尼）在较大样本CML患者群中使用的安全性，同时为临床需要达希纳（尼洛替尼）治疗的格列卫（伊马替尼）耐药或不耐受患者提供用药途径。该研究在42个国家375个研究中心共纳入1793例CML成人患者。

     中国患者的药代动力学
    通过对ENACT研究中国人群的药代动力学分析，并与其他相关研究中高加索人群比较发现，达希纳（尼洛替尼）400 mg，2次/日的给药方式在中国人群和高加索人群具有相似的药代动力学特征。

    中国亚组与总体人群疗效比较
    中国亚组患者继续接受治疗的比例与总体人群相似，获得血液学缓解（HR）、完全血液学缓解（CHR）、MCyR的患者比例在两组人群中相似。而且，在全部级别和3/4级不良事件，死亡或其他严重的、有临床意义的不良事件方面，中国亚组和总体人群一致。
    ENACT研究中得出的达希纳（尼洛替尼）的安全性和有效性结果与全球注册研究相似，在治疗格列卫（伊马替尼）耐药或不耐受的CML患者中具有良好的耐受性。其中对117例中国人群的安全性和有效性分析，显示与总体人群一致。

    CML的治疗策略
    来自澳大利亚的Copeman教授介绍了CML的治疗策略，为临床上格列卫（伊马替尼）和第二代TKI的合理用药提供了治疗规范。根据2009年欧洲白血病网络（ELN）最新版治疗指南，一线格列卫（伊马替尼）标准剂量400 mg/d治疗后将患者分为最佳疗效、疗效不佳、治疗失败和需要警惕（具体见表2）。

    疗效不佳治疗策略——增加格列卫（伊马替尼）剂量
    格列卫（伊马替尼）400 mg/d疗效不佳的原因包括治疗依从性不好、胃肠道吸收减少（如腹痛或腹泻）、结合的蛋白发生改变（α酸-1糖蛋白增高）、CML细胞摄取减少、与突变的Bcr-Abl融合基因结合减少或e1a2突变型Bcr-Abl融合基因、CML细胞药物外排加速（高ABCB1或ABCG2）、肝代谢加速（同时服用CYP3A4诱导剂）以及胆汁排泄加速（高ABCB1或ABCG2）。
    通过进行格列卫（伊马替尼）血药浓度检测，能更好地判断患者对格列卫（伊马替尼）的治疗反应。随后采用适当的治疗策略——增加格列卫（伊马替尼）剂量, 使患者获得有效治疗反应。

    治疗失败治疗策略——换用达希纳（尼洛替尼）
    根据ELN最新治疗指南，格列卫（伊马替尼）400 mg/d治疗失败定义为：3个月未获得CHR，6个月未获得任何CyR，12个月未获得PCyR，18个月未获得CCyR，或在任何时间段,丢失之前的CHR，CCyR或者出现突变。这些患者应换用达希纳（尼洛替尼）治疗。
    另外, 从格列卫（伊马替尼）换用达希纳（尼洛替尼）二线治疗的指征还包括如下情况：
    1.持续存在的非血液学毒性反应，经调整格列卫（伊马替尼）治疗剂量无效；
    2.治疗反应丧失或定量PCR持续增高；在这种情况下，有75%的患者可能出现耐药性Bcr-Abl融合基因突变。
    Bcr-Abl融合基因是CML的确切病因和关键驱动因素，对格列卫（伊马替尼）耐药CML仍然是关键的治疗靶点。达希纳（尼洛替尼）对Bcr-Abl融合基因有高度特异性，能够克服大多数对格列卫（伊马替尼）耐药的Bcr-Abl融合基因突变（T315I除外），提高患者的反应率，使患者快速获得更高的CCyR、MMR和CMR率，实现了CML患者尚未满足的治疗需求。达希纳（尼洛替尼）为格列卫（伊马替尼）耐药或不能耐受的CML患者提供了一种新的治疗选择，可以使患者重新获得满意的疗效。