摘要　目的：评价大剂量干扰素α-2b（IFNα-2b）静脉滴注合并氮烯咪胺（DTIC）方案治疗12例恶性黑色素瘤的疗效、毒性反应和干扰素抗体的阳性率。方法：用IFNα-2b（18±3）MU/d，DTIC200 mg/d，iv，5d/周，用3周;第4周用IFNα-2b 6MU，im，qd，用2周。用免疫酶标法（ELISA）和抗病毒中和法分别检测患者血清中的干扰素结合和中和抗体。结果：12例中10例可评价近期疗效，获PR4例(40%)，MR 2例(20%)，NC 3例(30%)，PD 1例(10%)。无复发生存期＞2年1例，＞1年4例，＞0.5年2例。12例患者仅1例结合抗体阳性，余结合及所有中和抗体均阴性。本方案毒性反应主要为骨髓抑制、发热、胃肠道反应、肝功能受损和神经系统毒性，Ⅲ级为66.67%，Ⅳ级为25%。结论：IFNα-2b加DTIC方案治疗晚期恶性黑色素瘤近期疗效，配合局部治疗可能会延长患者无病生存期。

　　关键词：恶性黑色素瘤　干扰素　氮烯咪胺　干扰素抗体

　　恶性黑色素瘤(MM)首诊时多数患者已出现局部或远处转移，手术、放疗以及联合化疗疗效均不够满意，预后极差。我们试用大剂量干扰素(IFN)合并氮烯咪胺(decarbazine，DTIC)静脉点滴治疗MM12例，结果如下。

　　资料与方法

　　1　临床资料

　　12例MM患者原发灶均经手术切除后病理证实，男性7例，女性5例；年龄18～62岁，平均36.87岁；10例术后复发或远处转移，2例无瘤生存；10例原发于皮肤，源于食道及牙龈粘膜各1例；初治9例，复治3例。所有病例治疗前无心血管、肺功能障碍，心电图、白细胞、血小板计数及ALT，BUN，Cr均正常，预计生存期＞3月。

　　2　方法

　　IFNα-2b（由安徽安科高技术生物公司提供)(18±3)MU/d，DTIC（由南京制药厂提供）200 mg/d，iv，5d/周用3周；第4周用IFNα-2b 6MU，im，qd，用2周，休息3周后重复，8周为1周期。每次IFN滴注开始前用非那根25 mg，地塞米松5 mg，im。治疗4周期1例，3周期3例，2周期4例，4例治疗1周期。

　　3　IFN抗体测定

　　所有患者治疗前及下一周期开始前抽血3 ml，4℃静置24h后分离血清同时检测2种抗体。结合抗体（BAb）检测：用 iFNα-2b包板，4℃过夜；次日封闭，加患者血清孵育1h后洗涤，加酶标兔抗人IgG-HRP孵育45 min，洗涤后加显色剂。酶标仪测定辣根过氧化物( OD)，判定结果。

　　中和抗体（NAb）检测：患者血清与等量IFN α-2b（1.25U/μl）混匀，37℃孵育1h后，96孔细胞培养板上倍比稀释，加入Wish细胞；细胞培养箱中孵育6h，加入工作滴度的人口腔炎病毒（VSV）培养箱中过夜，次日观察。判断结果：用加入IFNα-2b总量，减去剩余的IFNα-2b量，据此推测血清中的NAb。

　　4　疗效及毒副反应评定

　　疗效及毒副反应评定根据WHO实体瘤近期疗效判定标准及抗癌药物急性与亚急性毒副反应分级标准。

　　结　　果

　　1　疗效

　　12例患者除2例术后无瘤生存不能进行疗效评定外，余10例患者近期临床疗效均未达到CR，其中PR 4例(40%)，MR 2例(20%)，NC3例(30%)， PD 1例(10%)。2例治疗1疗程后行局部转移灶切除，2例行局部放疗。12例患者无复发生存期＞2年1例，＞1年4例，＞0.5年2例。1例患者治疗8个月后死于脑转移，2例分别于5，3个月后死于肺转移。2例患者带瘤生存＞6月后失访。

　　2　IFN抗体检测结果

　　12例患者和22例健康献血员检测干扰素BAb和NAb各47次，1例治疗4周期后患者BAb阳性，余BAb及所有NAb均阴性。

　　3　不良反应

　　12例患者治疗后无任何病例死于治疗并发症，其毒副反应分级见表1。IV度发热和心律改变为同一患者同时发生。

表1　12例患者不良反应及其分级

不良反应类型	Ⅰ度	Ⅱ度	Ⅲ度	Ⅳ度	合计（％）
	n(%)	(n(%)	(n(%)	(n(%)
白细胞减少	5(41.67)	4(33.33)	2(16.67)	1(8.33)	12(100.00)
血小板减少	5(41.67)	3(25.00)	3(25.00)	0	11(91.67)
胃肠道反应	4(33.33)	3(25.00)	1(8.33)	0	8(66.67)
发　　热	3(25.00)	3(25.00)	1(8.33)	1(8.33)	8(66.67)
心律改变	2(16.67)	1(8.33)	0	1(8.33)	4(33.33)
谷丙酶升高	4(33.33)	3(25.00)	1(8.33)	0	8(66.67)
尿素氮升高	2(16.67)	1(8.33)	0	0	3(25.00)
肌酐升高	2(16.67)	0	0	0	2(16.67)
神经系统症状	4(33.33)	2(16.67)	0	0	6(50.00)
脱　　发	2(16.67)	2(16.67)	0	0	4(33.33

讨　　论

　　大剂量IFN具有细胞毒性作用，以此治疗实体瘤的报告渐增多，目前主要集中于肾癌和恶性黑色素瘤［1，2］，大剂量IFN能显著延长术后MM患者的总体生存期及无病生存期［3］，而单用IFN治疗的有效率亦不足20%［4］。迄今为止MM化疗仍首选DTIC，但足量单药疗效CR加PR率仅20%左右［5，6］。我们采用国产IFN静脉点滴合并DTIC方案治疗MM12例，PR达40%，5例无复发生存期＞1年，2例＞0.5年，其疗效明显优于两药单独应用，提示两药联合疗效相加。结果还显示，IFN静脉应用后BAb的阳性率为8.33%，NAb均阴性，明显低于小剂量皮下注射患者［7］。应用此方案最常见的不良反应为白细胞和血小板下降（100％和91.67％）、胃肠道反应及发热（66.67%)。我们建议应用此方案时出现Ⅰ～Ⅲ度发热及Ⅰ度其他不良反应无须停药，超过此限度时应停止使用 iFN和DTIC，并进行对症治疗，待上述指标恢复后可重复使用该方案。本研究为安徽省科技攻关项目作者单位：姚阳　林峰　彭万仁　郝吉庆　(安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科，合肥230022)

　　杨玲　宋礼华　(安徽省生物研究所)

　　参考文献

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　　2　Faith EN， Michael JM. Adjuvant therapy for cutaneous melano ma.Seminars in Oncology，1995，22(6)∶647

　　3　Kirwood JM，Strawderman MH，Ernstoff MS，et al. Interferon Alfa -2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous Melanoma:The Easter n cooperative Oncology Group trial EST 1684.J Clin Oncol，1996，14(1)∶7

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　　5　储大同主编.当代肿瘤内科治疗方案评价.北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1998.173～176

　　6　孙燕，周际昌主编. 临床肿瘤内科手册. 第3版.北京：人民卫生出版社，1996.307～314

　　7　刘国珍，胡国龄，谭德明，等．干扰素中和抗体对干扰素疗效的影响.中华传染病杂志，1997，15(4)∶197