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1 直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂的作用
不依赖于体内的抗凝血酶，直接与凝血酶结合和灭活，分为的二价抑制剂（bivalent）和一价抑制剂（univalent）。二价直接凝血酶抑制剂包括水蛭素（hirudin）和hirulog（bivalirudin），同时作用于凝血酶的活性部位和底物识别部位。一价抑制剂为合成的低分子制剂，以阿加曲班（argatroban）为代表药物，其商品名为诺保思泰（Novstan），这类药物只作用于凝血酶的活性部位（图1）。
图1 直接凝血酶抑制剂的作用点直接凝血酶抑制剂的总体特点：
① 直接灭活凝血酶（因子Ⅱa）的活性，对凝血酶的产生没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶;
② 不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶;
③ 阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生;
④ 治疗剂量下对血小板功能无影响，不导致血小板减少症;
⑤ 具有良好的剂量-反应关系，效果和安全性可以预测;
⑥ 与aPTT（小剂量）或者ACT（大剂量）相关性良好。
2 阿加曲班的药效学和药代动力学
阿加曲班是化学合成药物，是精氨酸的衍生物，属于低分子抑制物，分子质量527
u。阿加曲班直接与凝血酶的催化活性位点（包括丝氨酸组氨酸精氨酸结构）结合，灭活凝血酶。阿加曲班与凝血酶结合的速度非常快，而且是一种完全可逆的过程，同时阿加曲班对凝血酶具有高度亲和性。阿加曲班对人凝血酶抑制常数为3.9×108M，在血液中大约有54%与血浆蛋白结合。由于阿加曲班分子质量小，它能进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶。此外，阿加曲班还可调节内皮细胞功能，抑制血管收缩，下调各种导致炎症和血栓的细胞因子。阿加曲班的t1/2只有数分钟，停药后短期aPTT或者ACT即可恢复，故容易控制或者滴定药物抗凝的水平，虽然如此，但阿加曲班抑制凝血酶产生和活性的作用却能持续较长的时间。静脉应用：低剂量使用aPTT监测，大剂量使用ACT监测，具有较好的量效关系，剂量与抗栓水平呈线性关系。不干扰血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血时间延长。
阿加曲班具有良好的剂量耐受性，在相当宽的剂量范围或者抗栓水平内无出血等不良反应，无明显的副作用。
阿加曲班停药后aPTT在2~4 h内恢复到正常，清除t1/2为39~51min，而且不受年龄、性别和肾功能的影响。阿加曲班在肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，肾功能不全时不需要减量，但肝功能不全时应当加强监测，并适当减量。在中等肝功能损害的病人，阿加曲班的清除降低大约4倍，清除t1/2增加3倍（达到152min），剂量应相应调低4倍。阿加曲班无免疫原性，与肝素抗体没有任何交叉反应。阿加曲班不产生任何中和或者非中和抗体，效价恒定，除非有要求，在用药过程中无需任何剂量调整。阿加曲班与常用药物（包括阿司匹林）之间不存在相互作用和干扰，合并用药不需要调整剂量。与华法林同时应用可使国际标准化比值（INR）明显延长，此时阿加曲班的剂量应限制在2μg/kg·min-1以下，INR超过4时需要停用阿加曲班。
阿加曲班与肝素或水蛭素比较，在相同的抗凝水平 (ACT) ，抗栓的作用更强，尤其是与纤维蛋白结合的血栓。其他直接凝血酶抑制剂（如水蛭素）有抗原性，可以产生抗体；主要从肾脏排泄，肾功能不全时需要减低剂量；安全性及安全有效范围不及阿加曲班更宽；停药后短期aPTT恢复的特点使得阿加曲班即便过量也会很快自然恢复凝血功能。迄今所有直接凝血酶抑制剂还没有中和的药物。
3 阿加曲班与肝素比较
3.1 在健康志愿者中静脉注射阿加曲班（n=18）或肝素（n=18），评估其对aPTT峰值的影响。阿加曲班对aPTT的影响随剂量缓慢增加，而且呈线形关系，剂量增加8倍（30~240 μg/kg）时aPTT峰值仅增加2倍（39～75 s），而肝素明显而快速影响aPTT，剂量增加2倍（15 u/kg到30 u/kg）就可使aPTT峰值加4倍（64～141 s），剂量大于或者等于30 u/kg时，aPTT常常超过400s。特定剂量的阿加曲班及肝素对ACT峰值的影响关系与aPTT相似。
3.2 有学者探讨了阿加曲班250 μg/kg静脉注射后，10 μg/kg·min-1持续输注4 h及肝素125 u/kg静脉注射后，0.3u/kg·min-1持续输注4 h,对白陶土激活的（HemoTec）ACT的暂时性影响，两种药物均快速引起ACT的延长，阿加曲班在4 h内使ACT值维持在一个稳定的水平；而肝素输注过程中ACT下降，可能是肝素激活血小板释放血小板第4因子（PF4），后者干扰肝素与抗凝血酶的结合之故。停用阿加曲班后，ACT值迅速恢复用药前水平，药物t1/2为36min。
4 阿加曲班在外科手术中的应用将60名接受阿加曲班抗凝治疗的患者分入以下4组：
① 心外科手术后进行抗凝治疗的20名患者；
② 8名为控制术前和术后急性肾衰竭进行体外连续血液滤过的患者，阿加曲班单独应用或与萘莫司他联合应用；
③1名行降主动脉置换术的患者和15名接受经皮穿刺心肺支持患者；
④16名进行包括腹主动脉在内血管手术的患者。每组个体化地设定目标ACT水平，发现和统计每组的出血并发症。
结果：
①组，0.4~0.8μg/kg·min-1剂量的阿加曲班就获得了150~180 s的目标ACT。
②组，0.05~1.6 μg/kg·min-1剂量的阿加曲班（联用）或者002~25 μg/kg·min-1剂量的阿加曲班（单用）就获得了150~180 s的ACT。
③组,0.05~3.86 μg/kg·min-1的剂量获得180~200 s的ACT。
④组，开始静脉注射0.1mg/kg阿加曲班，再给予2.0 μg/kg·min-1的剂量，获得了150s左右的ACT。阿加曲班并不增加术后出血，也不对凝血纤维蛋白溶解和血小板活性产生不良影响。在心血管手术中作为肝素的替代，阿加曲班是一种安全、有效和易用的抗凝剂，不引起任何术后出血并发症，也不影响纤维蛋白溶解活性及其血小板功能。
5 阿加曲班在下肢动脉血栓栓塞性疾病中的应用由于阿加曲班分子质量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶仍具有较强的抑制作用，对那些陈旧或者已经部分肌化的血栓仍能发挥抗栓作用，因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成，对于慢性病变仍然有相当的作用。
实验显示，无论体内还是体外，与灭活液相凝血酶比较，只需要两倍剂量的阿加曲班就可以中和与纤维蛋白结合的凝血酶；要达到同样程度的凝血酶灭活，水蛭素体外和体内的剂量要分别达到液相的23倍和4000倍。
6 阿加曲班在脑血栓形成中的应用急性缺血性脑卒中病人在应用阿司匹林的基础上，无论加用普通肝素还是LMWH，都不能减少脑卒中导致的死亡和严重致残，也不能防止再发生脑卒中，但有防止脑卒中病人发生深静脉血栓形成的作用。实验证明，阿加曲班可以降低继发脑微血栓形成，改善局部侧支脑血流，保护缺血半暗带，是通过降低局部凝血酶活性来实现的。在日本进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验入选急性缺血性脑卒中病人119例，发病5d内治疗组接受阿加曲班60 mg/d连续48 h，接着20 mg/d，连续5 d，主要终点是随访28 d病人整体神经缺损改善情况。
结果：随访28 d，48 h以内应用阿加曲班治疗的病人，与对照组比较整体改善具有统计学意义（48 h阿加曲班组改善率66.7%，对照组总体改善率只有23.7%，P＜0.01），超过48h尽管有效，但整体改善与对照组比较没有显著性差别。
阿加曲班组和对照组脑出血发生率分别为1/60和2/59，都是轻微临床没有症状的脑出血，此试验导致阿加曲班在日本被批准用于缺血性脑卒中的治疗。
LaMonte复习了1 005例发生HIT病人使用阿加曲班对神经系统并发症的影响，与对照组比较，阿加曲班明显减少HIT病人新发生的脑卒中，阿加曲班不增加脑出血的风险。在美国和加拿大进行的ARGIS1试验进一步评价阿加曲班治疗脑卒中的安全性，176例病人初步结果显示，脑卒中后12h以内应用阿加曲班颅内出血与安慰剂比较没有明显增加。
7 阿加曲班在急性心肌梗死溶栓中的应用Theroux等人公布Argatroban用于AMI二期随机双盲对照实验，将链激酶溶栓病人随机分为低、中两个剂量Argatroban组和安慰剂组。随访30 d复合终点事件3组无差别，但胸痛3 h内溶栓亚组病人，较高剂量Argatroban组有显著的危险性降低。Argatroban的安全谱较好，在链激酶溶栓基础上用Argatroban不增加出血。急性心肌梗死MINT研究是一项随机化、单盲试验，比较两种不同剂量的阿加曲班与肝素在125名患者中做为tPA的辅助用药时的作用。符合入选标准的男性或非妊娠妇女均年满21岁，有起源于心脏的持续至少30 min的胸前区疼痛，伴有至少2个临近导联的ST段升高0.2 mV或更大，或2个或更多肢体导联ST段升高至少0.1mV。患者随后被随机分入3组。1组接受低剂量的阿加曲班（100 μg/kg的负荷剂量超过1 min，随后以1 μg/kg·min-1的剂量输注6h），2组接受高剂量的阿加曲班（100 μg/kg的负荷剂量超过1 min，随后以3 μg/kg·min-1的剂量输注6 h），3组接受肝素（70 u/kg负荷剂量超过1 min，随后给予15 u/kg·h-1的剂量，不超过1 500 u/h）。
肝素的输注时间也是6 h。在研究药物开始使用5 min内，给予所有患者tPA。先静脉注射15 mg，随后以0.75 mg/kg（不超过50 mg）的剂量输注30 min，然后换成0.5 mg/kg（不超过35 mg）再输注60 min。此外，在使用tPA之前1 h内给予160~325 mg的阿司匹林。
6 h后，调整所有药物剂量，以维持目标aPTT在50~70 s之间。主要终点为90 min时心肌梗死溶栓（TIMI）后获得3级血流的每组患者的百分数。临床终点为30d内综合死亡、非致死性心肌梗死（MI）、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉搭桥术（CABG）、心源性休克/充血性心力衰竭（CHF）、血运重建和缺血复发。肝素组42.1%的患者达到了主要终点（90min时TIMI后3级血流），低剂量阿加曲班组为56.8%（与肝素组相比，P =0.2），高剂量阿加曲班组为25.5%（与肝素组相比，P =0.13）。低剂量阿加曲班组有31.6%的患者出现临床终点，高剂量阿加曲班组有25%的患者出现临床终点，肝素组有37.5%的患者出现临床终点（P=0.23）。仅使用3h后的患者的一个亚组对研究药物进行比较，显示高剂量阿加曲班组有显著优势。在这些患者中，高剂量阿加曲班组有57.1%的患者在90min时获得了TIMI 3级血流，而肝素组仅有20.0%的患者达到此标准（P=0.03）。
8 阿加曲班在PCI后预防再闭塞中的应用使用肝素进行抗凝时（未使用GPⅡb/Ⅲa抑制剂或支架），PCI后再闭塞的危险为4.5%~8.3%。因此，在以往PCI后抗凝治疗就是医学治疗的一个部分。Sakamoto及其同事们进行了一项研究以评价PCI后使用阿加曲班替代肝素时凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）的水平。凝血酶抗凝血酶复合物是凝血酶产生的体内标志物。TAT水平高表示凝血酶水平增高，后者间接增加了PCI后再闭塞的危险。在42名入选试验的患者中，10名组成对照组的患者仅进行了冠状动脉血管造影术；另外32名患者被随机分入两个试验组，在PCI后持续输注肝素或者阿加曲班4d。开始时，两组都先静脉注射 5 000 u剂量的肝素。PCI刚一结束，肝素组就立即输注400~600u/h的肝素，阿加曲班组立即输注0.6~1.0 mg/kg·h-1的阿加曲班，以维持aPTT1.5~2倍于基础值。与未进行PCI的对照组相比，两组的TAT水平在PCI后初期都有增高。然而，研究药物输注开始4h后，阿加曲班组的TAT水平降低，而肝素组的TAT水平在24h后开始下降之前较正常值增高3倍（P＜0.05）。
此项研究的数据提示，PCI后应用阿加曲班能潜在的预防再闭塞。美国FDA批准阿加曲班用于发生血小板减少症（HIT）或者存在HIT危险的病人进行经皮冠状动脉介入干预。三项这样的试验结果显示：98%使用阿加曲班（350mg/kg静推，然后25 mg/kg·min-1静点，维持ACT于300~450 s）的病人达到了足够的抗凝水平，手术即刻成功率为98%，而对照组为94%，没有病人发生死亡或者心肌梗死，出血发生率阿加曲班更少。总之，在PCI病人，与历史性对照普通肝素比较，阿加曲班的效果与安全性至少是相当的。
9 阿加曲班与HIT/HITTS血小板减少症/血栓综合征（HIT/HITTS）是使用肝素后一个很严重的副作用，虽各地区、各种类肝素（牛源性＞猪源性）所致的HIT/HITTS（牛源性＞猪源性）肝素应用时间等所致的HIT/HITTS发生率是不同的。但美国每年有近1 200万的人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。这1 200万人当中，有36万人将出现HIT，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。
2000年阿加曲班在美国被批准治疗HIT/HITTS。
对于HIT/HITTS的抗凝治疗，现采用的治疗原则为：
① 停用肝素，改用直接凝血酶抑制剂（阿加曲班）;
② 不能单独使用华法林抗凝（因为有加重血栓的危险）;
③ 阿加曲班充分抗凝后（血小板数量恢复）再使用华法林比较安全。阿加曲班的推荐剂量为：每50 kg 接6 mg/h给药。体重每增加10 kg，阿加曲班每小时剂量增加１ mg。
10 阿加曲班的展望
① 所有肝素或者LMWH抗凝的替代品，包括：血管外科手术术中、术后抗凝，体外循环，血液透析，缺血性脑卒中，心肌梗死溶栓后，介入治疗术中;
② 既往有使用肝素的历史，需要再次抗凝的病人：已经发生HIT/HITTS的治疗（首选药物），发生HIT/HITTS后的继续抗凝（首选药物）;
③ 各种原因导致的外周动脉闭塞性疾病。 | 
