摘要：

肿瘤治疗诱导贫血的患者发生率为20%～60%。化疗和放疗都可能造成贫血或者加重本来存在的贫血。贫血不仅能降低了患者的生存时间和生存质量(quality of life，QOL)，而且还可导致肿瘤细胞低氧，降低其对放/化疗的敏感性。改善贫血是提高肿瘤患者生存时间和生存质量的关键。大量的研究证明，促红细胞生成素(erythropoietin，以下简称EPO)具有多种功能可明显提高患者的血红蛋白(haemoglobin，Hb)水平、QOL和生存率，是治疗肿瘤相关贫血的一种有效的方法。随着研究的逐步深入，使用EPO治疗贫血的方案得到了进一步优化，本文就最新的治疗方案及其效果做一综述。

关键字：促红细胞生成素；肿瘤；贫血；治疗方案

中图分类号：R-3      文献标识码：B        文章编号：1009-9166（2008）36（c）-0000-02

一、EPO的分子结构和作用机制

促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是一种耐热含唾液酸的酸性糖蛋白，相对分子质量为3kDa，由60%的蛋白质，165个氨基酸残基和糖组成。

EPO90%由肾脏生成，10%来自肝脏及其他组织。EPO基因位于第7号染色体长臂11～12区，由4个内含子(1562bp)和5个外显子(582bp)构成。正常血清中EPO浓度呈持续低水平状态，血清中的平均浓度约为1419mU/ml。EPO是体内调节前体红细胞增殖、分化以及保持外周血红细胞浓度的最主要成分。EPO在Multi2CSF、GM2CSF、白细胞介素21(IL21)等因子的协助下与红系干细胞(BFU2E/CFU2E)表面的受体结合，促使其增生和成熟，并促使网织细胞从骨髓中释出。肾脏疾病、骨髓损伤、铁供应不足等均可干扰该过程。此外，EPO还是一种有效的细胞保护因子，能增加细胞低氧条件下的生存力。当患肿瘤和严重感染时，体内产生大量的IL21、白细胞介素26(IL26)、γ2干扰素(γ2IFN)、肿瘤坏死因子(TFN)等细胞因子，影响EPO生成而导致贫血。

EPO受体(Epo-R)可在造血细胞以及恶性肿瘤细胞上表达。

研究证实Epo2R表达与肿瘤浸润有关，且主要表达在低氧区肿瘤细胞坏死区域附近和肿瘤浸润的边缘，阻断该受体能明显减小肿瘤的体积。动物实验表明，EPO能增加肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性。小鼠肺癌模型的研究表明EPO和抗癌药物间有协同作用，能进一步增强其抗癌活性。

二、EPO的生理功能

1、用于治疗肿瘤相关性贫血及血小板减少症。

目前治疗贫血的方法主要有输血、补充铁剂的药物、食疗和EPO治疗。输血可快速有效提升Hb水平并改善生存质量(QOL)2～4周，但不方便且存在安全隐患。有研究表明肿瘤患者输血可能造成肿瘤的播散和转移。大量的随机对照试验证明人类重组促红细胞生成素(rHuEPO)对肿瘤或放/化疗导致的贫血患者有明确的疗效和耐受性。EPO能使32%～82%患者的Hb上升>2g/dl，明显减少了输血并改善了QOL。

国内外大量文献报道EPO用于恶性肿瘤及肿瘤化疗后引起的红细胞及血红蛋白下降有效，但罕见有用于治疗血小板减少症。从造血细胞的发生以及与造血细胞因子的相关性来看，EPO不仅能够作用于红系爆式集落形成单位(BUF2E)和红系集落形成单位(CFU2E)，促进其分化、增殖，发展成为成熟的红细胞，而且亦为作用于CFU2Meg、巨核细胞的细胞因子之一，具有促进CFU2E、巨核细胞分化和增殖的作用。作为血小板前驱细胞的巨核细胞的不断产生，保证了血小板的形成。

2、 EPO对肿瘤微血管的生理改变。

W Ceelen等的研究表明放疗对结肠癌肿瘤微血管的生理学作用在空间上受到EPO的调控。与对照实验动物相比用EPO处理可防止放疗诱导的在微血管渗透性和肿瘤血管体积上以及直径和空间复杂度的变化。目前还不清楚是否这种微血管的调节可以增加放疗的抗肿瘤效率。然而，由于EPO导致了肿瘤边缘氧化的增加，EPO很可能增加放射应答。

3、EPO对机体免疫功能的调节及抗炎作用。

慢性肾衰患者体液和细胞免疫功能严重低下。Scheafer等报告在使用EPO　8周后血液透析患者的IgG和IgA升高，其中IgG明显高于对照组(P<0.01)，接近正常。表明EPO不仅可以治疗肾性贫血，且能提高机体的体液免疫功能。对于其提高免疫球蛋白的机制，目前尚不清楚。根据患者经EPO治疗后，IgG值的上升与Hb值升高呈正相关，提示红细胞数量增多，营养状态改善，可能是体液免疫增强的一个因素。

NF-κB和AP-1：NF-κB是促炎症反应的关键调节子，可调控TNF-α、IL-6等炎症因子的基因表达。

机体损伤时可激活NF-κB和AP-1，启动TNF-α、IL-6等重要炎症因子的基因转录，进而诱导严重的炎症反应。XiaomingLiu等报道在大鼠模型中EPO预处理可明显降低缺血再灌注损伤后的NF-κB和AP-1的活性，并降低循环TNF-α和IL-6的水平。秦川等报道EPO预处理可使大鼠缺氧复氧后TNF-α的基因表达下调，可能与EPO诱导的NF-κB激活后的负反馈机制有关。EPO与其受体EPOR结合后，EPOR在其胞外部分一个20个氨基酸组成的片段的引导下发生同种二聚反应，并通过PI3K/Akt、MAPKs和JAK2等途径对NF-κB和AP-1进行调控。因此，NF-κB和AP-1可能是EPO调控炎症反应的重要转录因子。

三、EPO治疗贫血进展

1、EPO冲击疗法治疗化疗相关贫血。

刘莉等选择了64例恶性肿瘤联合化疗后贫血患者(Hb<11g/L)，所有病例均经病理或细胞学检查确诊。分组：rhEPO冲击治疗组28例(冲击组)和rhEPO常规治疗组(36)。冲击组：rhEPO 20000u，1次/d，连用2d，10000u，1次/d，连用6d，即在8d内共用100000u。随后同常规组。常规组：40000u/周，皮下注射(SC)。812周。分别于治疗后第2、4、6、8周评定疗效。结果显示：冲击组和常规组基础Hb水平分别为：(90±10)g/L和(93±9)g/L；治疗后2周Hb增涨分别为(18.8±7.9)g/L和(9.2±6.3)g/L；治疗后4周Hb增加分别为(32.7±7.8)g/L和(19.2±7.8)g/L；治疗后6周rhEPO Hb增加(38.7±8.8)g/L和(27.2±7.4)g/L，治疗后8周rhEPO Hb增加分别为(41.0±8.9)g/L和(29.3±9.9)g/L。冲击剂量组和常规剂量组相比差异有统计学意义(P<0.01)。rhEPO冲击剂量治疗组总有效率为84.4%；常规剂量治疗组总有效率为77.8%，差异有显著统计学意义(P<0.01)。综上说明rhEPO冲击治疗方法能快速纠正联合方案化疗所致贫血，能为顺利完成化疗提供有力的保障；而且安全能够耐受，比常规方法更有效率。

2、EPO联合生血宁治疗肿瘤性贫血。

生血宁是将传统中药蚕砂经丙酮浸提糊状叶绿素，再将叶绿素结构中的镁离子皂化、铁代、络合成铁叶绿酸钠。其结构与血卟啉极其相似，是一种有机卟啉铁、天然卟啉类化合物及其合成的类似物，因能直接被肠粘膜细胞吸收，有人称之为生物铁。植物叶绿素等，其中蚕砂在我国中医的应用已有相当久远的历史。据《中国药典》（2000年版）及《中药大辞典》记载：蚕砂性温、味甘辛、入肝脾经，具有清热祛风、利湿化浊、活血通络、镇静安神等功效，蚕砂甘温能养经络，补气血，辛温能祛风利湿、活血通络，故能补气健脾、化淤养血。

临床收治38例肿瘤性贫血病人观察，在不输血的情况下。

使用ruEPO联合生血宁治疗后，Hb、铁蛋白SF均有不同程度的上升，有显著差异（P<0.001），也观察了其中10例网织红细胞计数(Ret)，8例红细胞压积(Hct)治疗前后的变化，其上升幅度也较明显(P<0.001)。上述结果提示：对于肿瘤患者，ruEPO联合生血宁能提高Hb，RBC，HcT及SF水平，纠正贫血，改善患者生活质量，并能明显减少患者输血依赖，降低患者治疗痛苦，减轻患者经济负担。这种作用与肿瘤类型无一定关系。患者治疗后HB的升高，明显EPO对刺激骨髓红系增殖有一定作用。而患者铁蛋白的升高提示生血宁中蚕砂提取物卟啉铁对于促进铁代谢有作用，ruEPO联合生血宁治疗也能改善具有贫血的肿瘤患者的生活质量，减轻或消除由于贫血所致症状及体征(如疲乏无力、头晕、心悸、皮肤粘膜苍白等)。

3、根据血红蛋白Hb的浓度调节EPO的用量。

C.Bokemeyer等指出对接受化疗或者放疗治疗的癌症患者使用EPO应该在Hb水平在9–11g/dL时开始，要以贫血相关的症状而不是固定的Hb浓度为基础。在无症状的Hb浓度为611.9g/dL的贫血病人可以考虑早期的EPO干涉提示我们个人因素如敏感度和期望化疗耐受性是需要考虑的。Hb水平在9g/dL以下的开始应该考虑输血的需要，随后使用EPO。对于那些在开始治疗阶段有正常Hb浓度的进行化疗或者放疗的病人不推荐使用EPO预防贫血的发生，因为目前的研究报道并未发现这种方法对患者有益。他们进一步的研究表明进行EPO治疗的目标Hb浓度应该为12–13g/dL。

四、讨论：

大量临床研究表明癌性贫血患者的血清EPO是处于较高的水平，那么为何患者仍然处于贫血状态呢?Arslan等及Kostova 等测定了癌性贫血患者及缺铁性贫血患者的血清Epo水平发现前者显著低于后者，进一步分析发现，在同一Hb水平，前者EPO水平亦显著低于后者，因此认为癌症病人EPO分泌相对不足是癌性贫血的原因之一。目前的研究表明：癌症病人骨髓对EPO反应性降低；一些细胞因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素1、γ干扰素是抑制红细胞生成的特异性细胞因子，这些细胞因子也能致EPO失利用。因此尽管癌性贫血患者的血清EPO是处于较高的水平，但患者仍然处于贫血状态。

人工合成的EPO对于肿瘤相关性贫血的治疗有很好的治疗效果，但目前还没有发现使用EPO可以预防接受化疗或放疗治疗的癌症病人发生贫血症状，并且治疗后的预后如何还没有太多的研究进行追踪。通过大量的研究我们可以看出Hb的浓度水平和EPO的治疗效果有很大关系，那么是否还有其它指标与EPO相关有待进一步的研究，另外EPO在肿瘤的发生、发展、病灶形成、血管生成、恶化整个过程中都起了很关键的作用并且它还具有其它方面的生理作用，因此有必要从系统生物学的角度对EPO的功能进行深入的研究探讨，将其作用机制彻底阐释清楚。