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抗肿瘤激酶抑制剂

2010-10-31 16:30:11 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：200 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 抗肿瘤激酶抑制剂－－至2010年－－5月26日重要修改癌症化疗为二十世纪下半世纪出现的重要医学进展之一。某些肿瘤 — 如胃肠道绒毛膜上皮癌、儿童急性淋巴性白血病和霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤的亚组 — ...

抗肿瘤激酶抑制剂－－至2010年－－5月26日重要修改
癌症化疗为二十世纪下半世纪出现的重要医学进展之一。某些肿瘤 — 如胃肠道绒毛膜上皮癌、儿童急性淋巴性白血病和霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤的亚组 — 经化疗后常能治愈；治疗后长期存活，使治疗获益明显大于不良反应风险和经济耗费；此外乳癌、结肠或肺癌的辅助治疗可扩大手术适应证而获益。即使患者在晚期实体瘤或复发，化疗提供延长活存的生活质量。但是，治疗指数狭窄：常为部分有效，常出现失望和不可预测性。这些说明传统细胞毒化疗还存在严重缺限。

当前基于肿瘤关键分子通路靶点机制治疗的降临，已引起相当的兴趣。伊马替尼(伊马替尼)治疗Philadelphia染色体–阳性(Ph阳性)慢性髓性白血病，大多数患者出现引人注目和持久临床反应。治疗指数高而用量低于最大耐受剂量可达到最佳有效治疗。在常见实体瘤，相反，有许多潜在靶点但无明显的关键的分子驱动药，使靶向治疗发展更具有挑战意义(Green MR. Targeting Targeted Therapy.N Engl J Med 350;21,2004)。

调查2002至2009年美国和欧洲批准上市抗肿瘤新药时发现，是最令人注目的景象是6年内相继出现了10个抗肿瘤激酶抑制剂，占同时批准30个抗肿瘤新药的四分之一以上。值得注意的是各大公司间竞争剧烈，和从单靶点的酪氨酸激酶抑制剂发展成多靶点激酶抑制剂的趋势，抑制细胞内信号通路靶激酶似乎不同。抑制剂的化学结构也不同。但对激酶抑制剂临床抗肿瘤的作用机制尚未完全清楚。

迄今未见我国自主开发的新激酶抑制剂。

2002-2009年美国 FDA和欧盟EMEA批准的抗肿瘤激酶抑制剂

1. Imatinib(伊马替尼)，商品名：格列卫(Gleevec, Glivec)；生产厂家：Novartis
http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/gleevec_tabs.pdf
批准日期：EMEA和FDA2001年
结构：

适应证：
1.   新诊断Philadelphia染色体阳性慢性粒细胞白血病(Ph+ CML)慢性期成年患者。
2.   Philadelphia染色体阳性慢性粒细胞白血病(Ph+CML)，母细胞危象(BC)，加速期(AP)，或慢性期(CP)干扰素-α治疗失败后患者。
3.   新诊断或干细胞移植后病复发或对干扰素-α治疗耐药的Ph+CML慢性期患儿。尚无对照试验患儿证实临床获益，如改善疾病相关症状或增加生存。
4.   复发或难治Philadelphia染色体阳性急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)成年患者。
5.   脊髓发育不良/脊髓增生疾病(MDS/MPD)伴PDGFR(血小板衍生生长因子受体)重排的成年患者。
6.   侵犯性系统性肥大细胞增多症(ASM)无D816V c-Kit突变或有c-Kit突变状态未知的成年患者。
7.   嗜酸细胞增多症(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞性白血病(CEL)成年患者，有FIP1L1-PDGFRα融合蛋白激酶(突变分析或FISH证实CHIC2等位基因缺失)和对有HES和/或CEL是 FIP1L1-PDGFRα融合蛋白激酶阴性或未知的患者。
8.   不可切除的, 反复发作和/或转移隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)的成年患者。
9.   Kit(CD117)阳性不可切除的和/或转移恶性胃肠道间质瘤(GIST)患者。
10.   Kit(CD117)阳性GIST切除后成年患者的辅助治疗。
作用机制：
甲磺酸伊马替尼是蛋白-酪氨酸激酶抑制剂，抑制bcr-abl酪氨酸激酶， CML中Philadelphia染色体异常建立酪氨酸激酶构成性异常。bcr-abl阳性细胞株及来自Philadelphia染色体阳性慢性粒细胞白血病新鲜白血病细胞伊马替尼抑制增殖和诱发凋亡。体外体内分析伊马替尼抑制CML患者外周血和骨髓样品集落形成。
在体内，伊马替尼抑制bcr-abl转染鼠类骨髓细胞以及来自母细胞危象CML患者的bcr-abl阳性白血病细胞株肿瘤生长。伊马替尼也是一种对血小板衍生生长因子(PDGF)和干细胞因子(SCF)，c-kit，的受体酪氨酸激酶抑制剂和抑制PDGF-和SCF-介导的细胞内事件。在体外，在一种激活c-kit突变表达GIST细胞中伊马替尼抑制增殖和诱发凋亡。

2.   吉非替尼(gefitinib) ，商品名：易瑞沙(Iressa)；生产厂家：Astra Zeneca
http://www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/DrugsatFDA/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphist

批准日期：2003年FDA

结构：

适应证：
易瑞沙适用于作为单药治疗对基于铂类和多西紫杉醇二者化疗失败后局部晚期或转移非-小细胞肺癌患者的连续治疗二者均从易瑞沙获益。

在用其它药物包括另一种口服EGFR抑制剂阳性生存资料启示下，在晚期非-小细胞肺癌人群曾接受一种或两种既往化疗方案而且对大多数最近方案难治或不能耐受。医生应医生应使用其它治疗选择。

来自两个大型，对照，随机化试验一线治疗非-小细胞肺癌结果显示从加用易瑞沙至基于铂类化疗无获益。

作用机制：
吉非替尼临床抗肿瘤作用的机制尚未完全清楚。Gefitinib 制跨膜细胞表面受体许多酪氨酸激酶的胞内磷酸化作用。

3. 埃罗替尼(erlotinib)，商品名：特罗凯(Tarceva)；生产厂家：Roche/Genentech
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021743s015lbl.pdf

批准日期：2004年11月，FDA和EMEA

结构：

适应证：
用至少一种化疗方案失败的局部或转移性非小细胞肺癌局部晚期或转移非-小细胞肺癌(NSCLC)。
与吉西他滨(gemcitabine)联用对局部晚期，不可切除的或转移的胰腺癌患者的一线治疗。

作用机制：
埃罗替尼临床抗肿瘤作用机制特点尚未完全清楚。埃罗替尼抑制EGFR酪氨酸激酶的细胞内磷酸化作用。尚未完全清楚与其它酪氨酸激酶受体抑制的特异性。EGFR是表达在正常细胞和癌细胞表面。

4. 达沙替尼(dasatinib)，商品名：扑瑞赛(Sprycel)；生产厂家：Bristol-Myers Squibb
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021986s004lbl.pdf

批准日期：2006年6月FDA和EMEA

结构：

适应证：
SPRYCEL是一种激酶抑制剂适用于治疗慢性，加速或粒细胞或淋巴样母细胞相，对既往治疗，包括伊马替尼有耐药或不能耐受的慢性粒细胞白血病(CML)。
治疗对既往治疗耐药或不能耐受的Philadelphia染色体-阳性急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)成年。

作用机制：
达沙替尼，在毫微克分子浓度时，抑制下列激酶：抑制多种激酶BCR-ABL，SRC家族(SRC,LCK,YES，FYN)、c-KIT、EPHA2和PDGFRβ。基于模型研究，预测达沙替尼与ABL激酶的多种构象结合。

在体外，达沙替尼对代表甲磺酸伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞株变种有活性。达沙替尼抑制高表达BCR-ABL的慢性粒细胞白血病(CML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)细胞株的生长。在分析的条件下，达沙替尼能克服BCR-ABL激酶结构区突变造成的伊马替尼抗性，激活另外一条信号通路涉及SRC家族激酶(LYN，HCK)，和多药抗药性基因高表达。

5. 舒尼替尼(sunitinib)，商品名：索坦（Sutent）；生产厂家：Pfizer
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021938s009lbl.pdf
批准日期：2006年1月FDA和EMEA
结构：

适应证：
SUTENT是一种激酶抑制剂适用于治疗疾病进展或不能耐受甲磺酸伊马替尼的胃肠道基质瘤。
晚期肾细胞癌。

作用机制：
Sunitinib是一种小分子抑制多种受体酪氨酸激酶(RTKs)，其中某些含意是肿瘤生长，病理性血管生成，和癌转移进展。对各种激酶(>80种激酶)中评价Sunitinib的抑制活性并被确定为血小板衍生生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体(VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms-样酪氨酸激酶-3(FLT3)、集落刺激因子受体型1(CSF-1R)、和胶质细胞源性神经营养因子受体(RET)的抑制剂。曾在生物化学和细胞学分析中证实Sunitinib对这些RTKs的活性的抑制作用，而且曾在细胞增殖分析中证实抑制作用的功能。在生物化学和细胞学分析中比较，主要代谢物表现出与sunitinib相似效力。

在某些癌症的实验模型中，Sunitinib抑制多种RTKs(PDGFRE、VEGFR2、KIT)的磷酸化作用。在体内在表达RTK靶点肿瘤外移植物并证实肿瘤生长或肿瘤进展和/或抑制转移的抑制作用。在体外Sunitinib被证实抑制表达错调靶RTKs(PDGFR，RET，或KIT) 的肿瘤细胞生长的能力和在体内抑制PDGFRE-和VEGFR2依赖肿瘤的血管生成。

6. 拉帕替尼(lapatinib)，商品名：泰克搏(Tykerb)；生产厂家：GlaxoSmithKline
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022059s007lbl.pdf
批准日期：分别在2007-3，2008-8被FDA和EMEA批准
结构：

适应证：
TYKERB，一种激酶抑制剂，适用于与：
(1)卡培他滨(capecitabine)联用为治疗晚期或转移乳癌患者，其肿瘤过表达HER2和既往治疗曾接受包括一种恩环类，一种紫杉烷，和曲妥珠单抗。
(2)来曲唑(letrozole)为治疗高表达HER2受体有激素受体阳性转移乳癌适用于激素治疗的绝经后妇女。
尚未比较TYKERB与芳香化酶抑制剂联用与含曲妥珠单抗化疗方案为治疗转移乳癌。

作用机制：
Lapatinib是一种4-anilinoquinazoline，表皮生长因子受体(EGFR[ErbB1])和人表皮受体型2(HER2[ErbB2])受体二者细胞内酪氨酸激酶结构区的激酶抑制剂(估算的Kiapp值分别为3nM和13nM)有一个解离半衰期≥300分钟。在体外和在各种动物模型中Lapatinib抑制ErbB-驱动肿瘤细胞生长。
在体外研究在4种受试肿瘤细胞株中，当lapatinib和5-FU(capecitabine的活性代谢物)联用显示相加作用。在曲妥珠单抗-条件细胞株评价lapatinib的生长抑制效应。在体外Lapatinib对在含曲妥珠单抗介质长期生长选择的乳癌细胞株仍保留明显活性。这些体外发现提示这两种药物无交叉耐药性。
激素受体阳性乳癌细胞(用ER[雌激素受体]和/或PgR[孕酮受体])共表达HER2趋向于对建立的内分泌治疗有抗性。相似地，激素受体阳性乳癌细胞最初缺乏EGFR或HER2，当肿瘤变成对内分泌治疗抗性时这些受体蛋白上调。

7. Temsirolimus，商品名：驮瑞塞尔(Torisel)；生产厂家：惠氏公司Wyeth Pharmaceuticals Inc.

汤教授注：感谢评论刘先生指出中文译名错误temsirolimus是与西罗莫司类似的酯化物，原译为西罗莫司是错误，目前还未找到中文名。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/022088lbl.pdf
批准日期：美国FDA，2007年5月30日；欧盟EMEA，2009年4月1日授权指定为孤儿药物
结构：

适应证：
TORISEL是一种激酶抑制剂适用于治疗晚期肾细胞癌。

作用机制：
Temsirolimus是一种mTOR(雷帕霉素哺乳动物靶点)的抑制剂。西罗莫司与细胞内蛋白(FKBP-12)结合，而蛋白-药物复合物抑制控制细胞分裂的mTOR活性。mTOR活性的抑制作用导致在处理肿瘤细胞停止生在G1期。当mTOR被抑制，其对磷酸p70S6k和S6核蛋白体蛋白的能力被抑制，mTOR下游的在PI3激酶/AKT通路被阻断。在体外用肾细胞癌细胞株研究，Temsirolimus抑制mTOR的活性病导致缺氧-可诱导因子HIF-1和HIF-2α和血管内皮生长因子水平减低。

8.   尼罗替尼(nilotinib) Tasigna?；生产厂家：Novartis
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022068s001lbl.pdf
批准日期：2007年10月29日FDA；2007年11月19日EMEA批准
结构：

适应证：
Tasigna是一种激酶抑制剂适用于治疗对既往治疗，包括伊马替尼，耐药或不能耐受慢性期和加速期的Philadelphia染色体阳性慢性粒细胞白血病(CML)。

作用机制：
Nilotinib是一种Bcr-Abl激酶的抑制剂。Nilotinib结合至并稳定化Abl蛋白的激酶结构区的无活性构象。在体外, nilotinib抑制鼠类白血病细胞株和来自Ph+CML患者人细胞株Bcr-Abl介导的增殖。在分析的条件下，nilotinib能克服在32/33个受试突变中，伊马替尼来自Bcr-Abl激酶突变造成的耐药。在体内，在一个鼠类Bcr-Abl外移植物模型中nilotinib减小肿瘤大小。在所示的IC50值Nilotinib抑制下列激酶的自身磷酸化：Bcr-Abl (20-60 nM)、PDGFR (69 nM)、c-Kit (210 nM)、CSR-1R(125-250 nM)和DDR (3.7 nM)。

9.   依维莫司(everolimus)；商品名：Afinitor；生产厂家：Novartis
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/022334lbl.pdf
批准日期：分别于2008-8，2009-3由FDA和EMEA批准
结构：

适应证：
AFINITOR是一种激酶抑制剂适用治疗舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)治疗失效的晚期肾细胞癌患者。

作用机制：
Everolimus是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素rapamycin的哺乳动物靶点)，一种氨酸-苏氨酸激酶， PI3K/AKT的下游通路。在几种人癌mTOR通路被错调。Everolimus与一种细胞内蛋白结合，FKBP-12，导致一种抑制性复合物形成和mTOR激酶活性的抑制作用。Everolimus减低S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核细胞伸长因子4E-结合蛋白(4E-BP)，mTOR的下游效应器，参与蛋白质合成的活性。此外，everolimus抑制the缺氧诱导因子(e.g., HIF-1)的表达和减低血管内皮生长因子的表达(VEGF)的表达，在体外和/或在体内研究中曾显示everolimus对mTOR的抑制作用减低细胞增殖，血管生成和葡萄糖摄取。

10.   帕唑帕尼(pazopanib)；商品名：Votrient；生产厂家：GlaxoSmithKline
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/022465lbl.pdf

批准日期：分别于2009-2，2009-19由EMEA和FDA批准

结构：

适应证：
适用于为治疗晚期肾细胞癌患者。

作用机制：
Pazopanib是一种血管内皮生长受体因子多酪氨酸激酶抑制剂是一种血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1, VEGFR-2, VEGFR-3，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-α和-β，成纤维母细胞生长因子受体 (FGFR)-1和-3，细胞因子受体(Kit)，白介素-2受体可诱导T-细胞激酶(Itk)，白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)，和船膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)的多-酪氨酸激酶抑制剂。在体外，pazopanib抑制配基-诱导VEGFR-2, Kit和PDGFR-β受体的自身磷酸化。在体内，在小鼠肺，小鼠血管生成模型，和小鼠中某些人肿瘤外移植物的生长中pazopanib抑制VEGF-诱导VEGFR-2磷酸化作用。