阿德福韦（ＡＤＶ）是一种单磷酸腺苷类似物，能在哺乳动物细胞内转化为二磷酸ＡＤＶ，并进入复制中的ＨＢＶ ＤＮＡ内以终止病毒ＤＮＡ链延伸，从而抑制病毒复制。国外多项临床研究资料表明，每日口服ＡＤＶ１０ ｍｇ能安全有效地作用于ＨＢＶ野毒株和拉米夫定耐药（ＬＡＭ－Ｒ）相关的ＹＭＤＤ变异株。

    ＡＤＶ在治疗ＨＢｅＡｇ阴性的慢性乙肝中的疗效

     Ｓ Ｈａｄｚｉｙａｎｎｉｓ报告了ＡＤＶ用于ＨＢｅＡｇ阴性的代偿性慢性乙肝患者治疗９６周的疗效。所有患者ＨＢｓＡｇ阳性＞６个月并都进行了肝活检，ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＤＶ均阴性，ＨＢＶ ＤＮＡ≥１０⁵拷贝／ｍｌ，ＡＬＴ≥正常值上限１．５～１５倍，研究设计分组为：１２０例患者接受ＡＤＶ１０ ｍｇ治疗４８周后，其中８０例继续ＡＤＶ１０ ｍｇ至９６周，另外４０例则改为安慰剂治疗至９６周；６２例患者先用安慰剂治疗４８周后改为ＡＤＶ１０ ｍｇ治疗４８周。三组患者中位年龄、性别、人种间均无显著差异，基线中位ＨＢＶ ＤＮＡ和ＡＬＴ亦无显著差异，各组肝硬化患者均各占１０％～１５％。研究结果表明，开始用安慰剂治疗４８周ＨＢＶ ＤＮＡ无变化，改为ＡＤＶ治疗后ＨＢＶ ＤＮＡ迅速下降阴转；相反，先用ＡＤＶ治疗组，ＨＢＶ ＤＮＡ迅速下降，但改为安慰剂治疗后ＨＢＶ ＤＮＡ则迅速反弹；而在ＡＤＶ治疗９６周组，患者ＨＢＶ ＤＮＡ持续处于抑制状态（三组患者中位数ＨＢＶ ＤＮＡ变化见图１）。三组患者的中位数ＡＬＴ变化趋势与ＨＢＶ ＤＮＡ一致（图２）。研究结果显示，ＡＤＶ １０ ｍｇ ｑｄ治疗ＨＢｅＡｇ阴性的慢性乙肝患者，能显著、持续抑制ＨＢＶ ＤＮＡ复制，同时使血清ＡＬＴ明显、持续地正常，对肝组织学亦有明显改善；相反，中断ＡＤＶ治疗可以导致血清ＨＢＶ ＤＮＡ、ＡＬＴ以及肝组织学的反弹。

    ＡＤＶ治疗ＹＭＤＤ变异的慢性乙肝患者疗效

     ＷＥ Ｄｅｌａｎｅｙｉｖ报告了ＬＡＭ－Ｒ相关ＹＭＤＤ 变异的代偿性慢性乙肝患者采用ＡＤＶ治疗的临床疗效。入选的代偿性患者随机分为三组：１９例为单一ＡＤＶ１０ ｍｇ；２０例为ＡＤＶ１０ ｍｇ ＋拉米夫定１００ ｍｇ；１９例为单一拉米夫定１００ ｍｇ。三组患者基线特征中位数（包括以往拉米夫定治疗的月份数、ＨＢＶ ＤＮＡ拷贝数、ＡＬＴ高于正常值上限倍数）均无显著差异，且ＹＭＤＤ变异率均为１００％。所有患者于基线、治疗１６周、３２周和４８周时对患者ＨＢＶ ＤＮＡ进行测序分析。结果显示，单一ＡＤＶ和ＡＤＶ＋拉米夫定联合治疗组患者治疗后ＨＢＶ ＤＮＡ均显著下降，且以单一ＡＤＶ治疗组下降更明显；而在拉米夫定１００ ｍｇ治疗组则显示ＨＢＶ ＤＮＡ维持在治疗前的高水平（图３）。

     出现ＬＡＭ－Ｒ ＹＭＤＤ变异的慢性乙肝患者采用单一ＡＤＶ治疗，可使３７％的患者ＨＢＶ变异株逆转至ＨＢＶ野毒株，而拉米夫定治疗组的患者未发生ＨＢＶ变异株向野毒株的逆转，这表明，ＡＤＶ可以显著抑制发生ＬＡＭ－Ｒ变异的ＨＢＶ ＤＮＡ复制。

    ＡＤＶ治疗不同种族ＨＢｅＡｇ阳性和ＨＢｅＡｇ阴性的慢性乙肝患者疗效

     ＳＧ Ｌｉｍ等对高加索和亚洲人群应用ＡＤＶ治疗慢性乙肝的疗效进行比较。治疗前对慢性乙肝患者的ＨＢＶ基因型进行了分析，亚洲人以Ｂ型（３７％）和Ｃ型（５６％）感染为主，而高加索人则以Ａ型（４０％）和Ｄ型（５３％）感染为主。治疗４８周时在高加索人和亚洲人群中，ＨＢＶ ＤＮＡ分别下降了３．９ ｌｏｇ₁₀ 拷贝／ｍｌ和３．７ｌｏｇ₁₀ 拷贝／ｍｌ；ＨＢＶ ＤＮＡ转阴率（＜４００拷贝／ｍｌ）分别为３４％和３９％；ＡＬＴ复常率分别为６４％和６３％，肝组织学改善率分别是６０％和５６％，以上指标在两种人群之间均没有显著差异，但是与安慰剂组均有显著差异。这一结果表明，在肝组织学、病毒、生化指标方面，ＡＤＶ治疗不同种族慢性乙肝患者均具有显著疗效；ＡＤＶ的抗病毒作用与病毒的基因型无关。

    ＡＤＶ治疗ＨＢｅＡｇ阴性 慢性乙肝患者２年期间对ＡＤＶ相关耐药变异的监测

     Ｓ Ｘｉｏｎｇ等收集了１２４例慢性乙肝患者ＡＤＶ治疗前和治疗９６周时的血清，对ＨＢＶ ＤＮＡ阳性（＞１０００拷贝／ｍｌ）的血清扩增ＨＢＶ逆转录区进行序列分析。研究发现，在逆转录区的保守位点，１２４例患者中有５例发生点突变，其变异位点分别为Ｎ２３６Ｔ（１例）、Ｎ２３６Ｔ＋Ａ１８１Ｔ（１例）、Ａ１８１Ｖ（２例）、Ｋ２４１Ｅ＋Ｋ３１８Ｑ（１例）。其中Ｎ２３６Ｔ变异能降低ＡＤＶ对ＨＢＶ的敏感性５～２６倍，但其依然对ＬＡＭ敏感。总之，由ＡＤＶ治疗产生的相关变异发生率较低，治疗９６周时为１．６％，ＬＡＭ能抑制ＡＤＶ相关耐药变异株。

    ＡＤＶ治疗ＬＡＭ－Ｒ的肝移植前和肝移植后慢性乙肝患者

     Ｅ Ｓｃｈｉｆｆ报告了基于ＡＤＶ在体内外均能抑制ＨＢＶ野毒株和ＬＡＭ－Ｒ株的活性，采用ＡＤＶ１０ ｍｇ对有ＬＡＭ－Ｒ的肝移植前或移植后慢性乙肝患者进行治疗，评价其有效性及安全性。１９６例肝移植后（Ａ组）和１２８例肝移植前（Ｂ组）患者，其中８４％为男性，７１％为高加索人，所有患者都是ＨＢｓＡｇ阳性，ＨＢＶ ＤＮＡ阳性（中位数分别为８．２ ｌｏｇ₁₀ 拷贝／ｍｌ和７．４ ｌｏｇ１０ 拷贝／ｍｌ），ＡＬＴ中位数分别为正常值上限的２．１倍和１．８倍。ＡＤＶ初始剂量根据患者基线时肾损害程度进行调整，当肌酐清除率≥５０ ｍｌ／ｍｉｎ时，ＡＤＶ１０ ｍｇ ｑｄ；肌酐清除率为２０～４９ ｍｌ／ｍｉｎ时，ＡＤＶ推荐计量为１０ ｍｇ 隔日１次；肌酐清除率为１０～１９ ｍｌ／ｍｉｎ时，ＡＤＶ推荐计量每７２ｈ １０ ｍｇ，血透患者则１０ ｍｇ ｑｗ。ＡＤＶ治疗中位时间分别为５６．１周和１８．７周。研究结果显示，屹ＨＢＶ ＤＮＡ抑制率：ＡＤＶ治疗４周时患者血清ＨＢＶ ＤＮＡ快速下降，中位数分别下降了２．１ ｌｏｇ₁₀ 拷贝／ｍｌ和２．２ ｌｏｇ₁₀ 拷贝／ｍｌ，２４周时ＨＢＶ ＤＮＡ进一步下降并持续至４８周，中位数分别下降了４．３ ｌｏｇ₁₀ 拷贝／ｍｌ和４．１ ｌｏｇ₁₀ 拷贝／ｍｌ。Ａ组进行了更长期的治疗，９６周时ＨＢＶ ＤＮＡ中位数下降了４．６ ｌｏｇ₁₀ 拷贝／ｍｌ。亿ＡＬＴ复常率：治疗４８周时Ａ、Ｂ二组分别为６０％和６１％；并伴有血清总胆红素、白蛋白和凝血酶原时间的改善。役不良事件（ＡＥ）：由于ＡＥ导致中断药物治疗者分别为５％和６％；死亡４２例，死亡原因与患者基线时肾功能障碍和伴随的免疫抑制、肝脏疾病恶化及并发症或肝移植手术有关，与ＡＤＶ无关。研究显示，在肝移植前后，用ＡＤＶ治疗拉米夫定治疗失败的乙肝患者，能显著降低血清ＨＢＶ ＤＮＡ，改善临床和实验室指标并延长患者生存期。

    ＡＤＶ治疗慢性乙肝的安全性及耐受性研究

     ＴＴ Ｃｈａｎｇ 等对ＡＤＶ１０ ｍｇ长期（１０９周）治疗慢性乙肝的安全性及耐受性进行了研究，５１５例ＨＢｅＡｇ阳性和１８５例ＨＢｅＡｇ阴性的代偿性慢性乙肝患者进入双盲、随机、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床研究，临床不良事件和实验室异常由一个中心实验室统一进行分析。４９２例接受ＡＤＶ１０ ｍｇ ｑｄ治疗的患者中位年龄为４０岁（１６～６７岁）；男性７８％、女性２２％；基线中位ＨＢＶ ＤＮＡ为７．４６ ｌｏｇ１０拷贝／ｍｌ；中位ＡＬＴ为８４ ＩＵ／Ｌ（正常值上限１．９５倍）；ＡＤＶ治疗中位时间为４９周（０．４～１０９．４周）。常见的不良事件见表１。

     研究结果显示，ＡＤＶ１０ ｍｇ ｑｄ具有良好的耐受性；血清肌酐升高≥０．５ ｍｇ／ｄｌ的发生率小于１％（２／４９２）；未发现低磷酸血症；不良事件和实验室异常的种类、发生率及严重程度与安慰剂组相似；停止抗ＨＢＶ治疗（包括ＡＤＶ）的患者，应当密切监测ＡＬＴ的变化数月，在该项临床研究中发现，１１１例停药患者中２８例（２５％）出现ＡＬＴ反跳至大于正常值上限１０倍，但未出现失代偿表现。

    总 结

     根据此次会议上介绍的ＡＤＶ临床研究资料，ＡＤＶ是一种治疗乙肝很有价值的药物，已获美国ＦＤＡ批准用于治疗伴有活动性病毒复制、ＡＬＴ和ＡＳＴ持续升高及组织学病理变化的成年慢性乙型肝炎患者。也有资料表明，ＡＤＶ亦可用于代偿性成年慢性乙肝患者及临床证实对ＬＡＭ－Ｒ代偿或失代偿的成年慢性乙肝患者的治疗。此外，应注意ＡＤＶ在停药后与其他核苷类似物相似，部分患者可出现ＨＢＶ ＤＮＡ和ＡＬＴ的反弹；在停药期间应密切监测肝功能的变化。笔者认为，未来慢性乙肝的治疗策略可采用１～２种核苷类似物加上免疫调节剂联合或序贯治疗。