从研发策略和循证医学出发全面评价氟尿嘧啶类药物
口服氟尿嘧啶类药物的发展
口服氟尿嘧啶类药物的出现，是5-氟尿嘧啶（5-FU）问世半个多世纪来，围绕增效、减毒、简化用药等目标而进行的重要革新之一。代表药物有替加氟、卡培他滨及替吉奥（S-1）等，主要特征是模拟静脉持续输注5-FU。
卡培他滨是5-FU的前体药物，该药在体内经胞苷脱氨酶代谢为5‘-脱氧-5-氟尿苷（5’DFUR），再经胸苷酸磷酸化酶（TP酶）代谢为5-FU。骨髓中胞苷脱氨酶和TP酶的低表达，减少了卡培他滨在血液及骨髓中代谢为5-FU的浓度，由此减轻毒性。而肿瘤细胞内TP酶含量较高，卡培他滨在肿瘤内代谢为5-FU的浓度远高于血浆和正常组织，由此达到肿瘤内靶向给药之目的。
S-1秉承了以往复方FT-207的研发模式，由替加氟（FT-207）、奥替拉西（OXO）及吉美嘧啶（CDHP）复方组成。该药通过CDHP抑制肝脏DPD酶活性，减少5-FU降解，维持血中较高的5-FU浓度。S-1的活化依赖于肝药酶，故其疗效与细胞色素P450 2A6（CYP2A6）基因多态性密切相关，而上述基因在不同人种和不同个体间存在较大差异。此外，鉴于FT207及CDPH的作用无组织与器官靶向性，药效受P450肝药酶多态性等诸多药物代谢酶活性所制约，故该药物的有效浓度和相关毒性反应在不同人种和个体中存在较大差异。对二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏或活力低下的人群，加用DPD抑制剂可能导致5-FU蓄积，一定程度上限制了S-1的治疗窗，影响疗效。
日本的临床结果表明，S-1单药或与铂类药物联合用于胃癌化疗，优于5-FU单药或其联合方案。而韩国康（Kang）等在65岁以上老年胃癌患者中比较了卡培他滨与S-1的疗效，尽管两者在无进展生存（PFS）和总生存（OS）方面无显著差异，但在趋势上前者均优于后者；两者不良反应谱亦无显著差异。
值得注意的是，S-1联合顺铂尽管在血液学等方面具有安全优势，但增加了肝脏相关毒性风险，这是以往其他口服氟尿嘧啶类药物临床研究中未曾观察到的现象。究其原因，可能与替加氟主要在肝脏内活化形成5-FU，且复方制剂所含DPD酶抑制剂减少了5-FU的灭活而导致其在肝脏蓄积有关。
含卡培他滨方案一线治疗晚期胃癌的REAL-2与ML17032研究
REAL-2研究随机入组1002例初治的进展期食管-胃癌患者，以2×2设计，分别接受表柔比星、顺铂联合5-FU（ECF）或卡培他滨（ECX）；表柔比星、奥沙利铂联合5-FU（EOF）或卡培他滨（EOX）的三药联合化疗。ML17032研究随机入组316例初治的进展期胃癌患者，接受顺铂联合5-FU（CF）或卡培他滨（CX）化疗。上述2项研究均达预期主要终点指标，即在OS和PFS方面，卡培他滨非劣效于5-FU。
一项汇总REAL-2和 ML17032 研究、涉及1318例患者的荟萃分析结果表明，接受含卡培他滨方案的胃癌患者OS优于含5-FU方案者，总死亡率下降13％（HR=0.87，P＝0.02）；两组PFS无显著差异。对于具可测量病灶的患者，含卡培他滨方案组更易产生客观疗效临床反应（OR=1.38，P＝0.006）。鉴于这两项研究在人种差异、肿瘤部位、用药方案和终点指标等方面均具一定代表性（表1），故该分析得出的“以卡培他滨为基础的化疗方案治疗进展期食管-胃肿瘤的疗效优于以5-FU为基础的方案”的结论循证证据较为坚实。
表1 REAL-2与ML17032之比较
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REAL-2 |
ML17032 |
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人种差异 |
盎格鲁/萨克森 |
东亚/高加索 |
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疾病分布 |
胃癌/食管癌 |
胃癌 |
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化疗方案 |
三药联合方案 |
两药联合方案 |
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终点指标 |
OS非劣效 |
PFS非劣效 |
口服氟尿嘧啶类药物的药物经济学优势
意大利学者比较了卡培他滨联合顺铂（XP）与5-FU联合顺铂（FP）方案治疗晚期胃癌的成本与效价比。结果显示，XP方案显著降低了医疗成本。鉴于ML17032研究业已证实XP非劣效于FP，加之以卡培他滨为口服用药，患者依从性好，降低了医院就诊率，使医疗资源得到更充分的利用，因此XP方案是治疗晚期胃癌更具成本效果的优效方案之一。
陈文等在中国开展的一项药物经济学研究比较了卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）与静脉氟尿嘧啶/四氢叶酸加奥沙利铂（FOLFOX4）治疗实体瘤的医疗费用。结果提示，尽管卡培他滨方案的直接药品费用高于5-FU方案，但在给药成本和不良反应处理费用方面远低于5-FU方案，从总医疗费用的角度来看，卡培他滨方案治疗实体肿瘤比5-FU方案的成本更低（32677元对33089元）。由于国内5-FU价格便宜，使该组住院费用及处理相关不良反应的治疗费用占总费用的比例较高，使得卡培他滨组的成本效应更为凸显。
沈琳教授点评：口服卡培他滨的药动学接近于持续静脉输注，患者在家服药，可减少住院和静脉置管等处置费用，削减了间接医疗成本，也提高了患者的生活质量，因此该药在简化用药和合理效价比方面均具一定优势。
结肠癌的辅助治疗
辅助治疗可明显改善Ⅲ期结肠癌患者预后。X-ACT研究入组1987例手术切除后的Ⅲ期结肠癌患者，将其随机分入单药卡培他滨组或5-FU/LV组 （Mayo clinic方案）。随访4.3年的结果显示，卡培他滨组的DFS和OS与5- FU/LV 组相当，无复发生存（RFS）优于5-FU/LV组（HR=0.86，P=0.04），不良反应少于5-FU/LV组（P<0.001）。鉴于疗效确切和安全性高，卡培他滨已被获准用于结肠癌辅助化疗。另一项研究（MOSAIC）提示，5-FU/LV联合奥沙利铂（FOLFOX）用于Ⅲ期结肠肿瘤辅助治疗可产生明显生存益处，该方案用于高危Ⅱ期或Ⅲ期的益处亦被NSABP-C-07 研究所证实。
Ⅱ期结肠癌患者术后是否需行辅助化疗仍存争议。MOSAIC研究对Ⅱ期患者的亚组分析显示OS和DFS无差异。QUASAR研究入组了3238例患者，其中91%为Ⅱ期，随机分入观察组或接受 4 种不同的含5-FU方案的辅助化疗组。中位随访4.2年的结果显示，治疗组复发风险下降了18%，Ⅱ期患者辅助化疗生存获益为1%~5%。鉴于该研究的入组人群、化疗方案和随访结果的高度异质性，对上述结果的解读尤须慎重。
此外，基于4项NSABP研究的回顾性分析显示，辅助化疗可使Ⅱ期结肠癌患者死亡率降低30%，Ⅲ期患者降低18%。Ⅱ期患者死亡率的降低与是否存在高危因素无关。尽管目前ASCO和美国国立综合癌症网络（NCCN）不支持对Ⅱ期结肠癌进行常规辅助化疗，但对伴高危因素（T4期、癌性肠穿孔或梗阻、肿瘤侵犯周围淋巴管/血管、组织学低分化、淋巴结检出少于12枚）者，应在衡量化疗获益和不良反应的前提下考虑辅助化疗。
万德森教授点评：氟尿嘧啶类药物同样是结肠癌辅助化疗的骨架药物。围绕结肠癌辅助化疗的最佳获益人群（ⅡB期或Ⅲ期）、5-FU的生化调节（四氢叶酸或左旋咪唑）、给药方法（持续输注或团注）、联合用药（奥沙利铂或伊立替康）、辅助化疗维持时间（6个月或1年）等已进行了长期探索。在口服药物方面，X-ACT研究证实卡培他滨可替代5-FU用于Ⅲ期结肠癌辅助化疗，但联合奥沙利铂的XELOX方案可否取代FOLFOX用于肠癌的辅助治疗，正在进行的NO16968研究有望给出答案。联合分子靶向药物的尝试亦处探索阶段。
相关药品
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编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 121306 | 希罗达 | 卡培他滨片 | 上海罗氏制药有限公司 | 500mg | 片 | 36.9 |
| 122102 | 希罗达 | 卡培他滨片 | 上海罗氏制药有限公司 | 500mg*30片 | 盒 | 1195 |