目前胃癌化疗标准方案有待确定,卡培他滨可以代替5-氟尿嘧啶(5-FU),而不论早期还是晚期肠癌,XELOX均可以替代FOLFOX。    胃癌化疗现状及进展    进展期胃癌新治疗方案不断涌现    化疗是不能手术的胃癌主要的治疗手段,曾经有多种方案可供选择,主要是以顺铂为基础的方案如ELF(依托泊苷/甲酰四氢叶酸/氟尿嘧啶)、FUP(氟尿嘧啶/顺铂)、FAMTX(氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺)、ECF(表柔比星/顺铂/氟尿嘧啶)、MCF(丝裂霉素/顺铂/氟尿嘧啶)。     目前有多项有关卡培他滨、奥沙利铂、多西他赛、伊立替康等药物的Ⅲ期临床研究正在进行。TAX325研究显示TCF或DCF(紫杉醇或多西他赛/顺铂/氟尿嘧啶)方案较CF能够延长患者生存期,提高客观反应率(ORR)。为了降低毒性,进一步延长生存期,有很多研究又对TCF进行了改良,用卡培他滨代替5-氟尿嘧啶(5-FU),用奥沙利铂代替顺铂,或将多西他赛从3周方案改为每周方案。     韩国进行的一项研究ML17032比较了XP(卡培他滨/顺铂)方案和CF方案对于初次化疗的进展期胃癌患者的疗效,ORR有显著差异(41%对29%),显示卡培他滨可以替代5-FU。英国的REAL2研究也显示ECF方案中由卡培他滨代替5-FU,患者生存期相似,而奥沙利铂也可同样替代顺铂。之后,徐瑞华教授等对卡培他滨与奥沙利铂联用方案(XELOX)进行了研究,对不可切除或转移性胃癌患者进行一线治疗的Ⅱ期临床研究显示,ORR为42%,疾病稳定(SD)率为38%,至疾病进展时间(TTP)为24.7周(图1)。     在亚洲进行的TOGA 临床Ⅲ期研究,比较了卡培他滨或5-FU联合顺铂方案,同时也观察了加或不加靶向药物曲妥珠单抗的疗效,研究结果令人期待。     指南推荐多种化疗方案     美国国立综合癌症网(NCCN)胃癌指南指出,胃癌可采用氟尿嘧啶(5-FU或卡培他滨)术后化疗,不过由于手术操作的不同,亚洲患者可能不必要。转移性或局部晚期胃癌有多种化疗方案推荐,包括DCF、ECF、改良ECF、伊立替康+顺铂、奥沙利铂+氟尿嘧啶、改良DCF、伊立替康+氟尿嘧啶等。DCF改良方案包括:卡培他滨(或5-FU)+顺铂、紫杉类+卡培他滨(或5-FU)。对于晚期胃癌,5-FU输注已经被5-FU前体药如卡培他滨取代,顺铂将被奥沙利铂取代。紫杉醇可能作为第3种药物使用。     中国胃癌化疗现状     沈琳教授表示,辅助化疗比单纯手术有更大的生存优势,特别对于D2切除术后的Ⅱ期及以上患者(推荐分级为2A),国内术后辅助化疗没有标准方案,可选择ECF、氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂、氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合紫杉烷类、卡培他滨单药等。      NCCN中国版指南中,ECF是术前化疗标准推荐方案,同时也可选ECF改良方案。对于复发转移性胃癌姑息化疗,中国专家共识推荐选择高效且对生活质量影响小的方案,包括:ECF(1类推荐)或其衍生方案如ECX/EOF/EOX。氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合紫杉类±顺铂(1~2B类推荐)联合奥沙利铂(2A类推荐)或顺铂(2A类推荐)。老年或情况差的患者可选择卡培他滨单药(2A类推荐)或以伊立替康为基础的方案(3类推荐)。     结直肠癌治疗进展     卡培他滨联合奥沙利铂成为辅助化疗热点      结直肠癌(CRC)的治疗方向是以外科治疗为基础的个体化规范性综合治疗。辅助化疗可减少患者复发、转移风险,延长患者生存。近10年来辅助化疗研究主要热点为卡培他滨与奥沙利铂的组合、剂量、疗程,其疗效较前有较大提高。      Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认。NCCN结肠癌辅助治疗指南中,卡培他滨或5-FU/甲酰四氢叶酸(LV)或5-FU/LV/奥沙利铂为T2、T3,NO,MO的2B类推荐。蔡三军教授介绍了一项对Ⅲ期结肠癌患者辅助化疗的国际多中心研究X-ACT,比较了XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)与5-FU/LV方案的疗效,术后5年XELOX组无病生存(DFS)率较5-FU/LV组高4.1%,且安全性更好(图2)。MOSAIC研究(Ⅲ期患者)也证实FOLFOX4方案优于5-FU/LV(66.4%对58.9%),预期XELOX方案将有更好疗效。      一项临床Ⅲ期研究GONO比较了FOLFOXIRI 3药方案与FOLFIRI一线治疗转移性CRC的疗效,显示3药方案ORR显著高于2药方案(66%对41%),并且3药方案的可切除率、中位PFS、中位总生存期(OS)均显著高于2药方案(OS:22.6个月对16.7个月)。      关于打打停停的策略,OPTIMOX2研究比较了FOLFOX7无化疗间期与5-FU维持治疗的疗效差异,显示5-FU维持治疗的患者PFS延长1.8个月,但是两组总体疾病控制期无差异。总体来说, FOLFOX间歇性治疗减少了累积毒性,而疗效仍可以保持。无化疗间期似乎对于可被仔细监控的患者是合理的选择。理想方案和不同药物的顺序以及生物治疗仍未确定,     结肠癌肝转移治疗思考     结直肠癌有50%发生肝转移,严重影响患者生存。与以往观点不同,林锋教授表示,转移灶>3个结节进行手术切除的5年生存率尽管显著低于转移灶在3个以下的患者,但仍有24%患者可达5年生存。现在转移灶的个数、最大转移灶的大小也不列为手术的禁忌。肝门淋巴结受累,则不应提倡手术。再次切除复发肿瘤仍然能同样获益。     晚期结直肠癌近期研究亮点     Zalcberg教授总结了近期结直肠癌研究的主要成果:     1. 伊立替康与奥沙利铂一线治疗等效     法国随机研究GERCOR C97-3比较FOLFIRI或FOLFOX6方案,发现二者反应率(RR)、TTP、OS相似,P值无差异。FOLFOX不良反应主要是神经系统毒性和中性粒细胞减少,FOLFIRI则主要是消化道毒性和脱发。另有很多研究比较了这两个方案,结果相似。     2. XELOX与FOLFOX方案等效     NO16996研究显示XELOX治疗的OS 为18.8个月,FOLFOX为17.7个月,无显著差异。XELOX腹泻和手足综合征不良反应略高,FOLFOX则是粒细胞减少较高。总体安全性可以耐受,因此XELOX可以在转移性结直肠癌一线治疗中作为FOLFOX4的替代选择。     3. FOLFIRI方案优于IFL方案     IFL方案在美国常用,欧洲则常用FOLFIRI方案。BICC-C研究比较了FOLFIRI、IFL及卡培他滨联合伊立替康的疗效,显示IFL和FOLFIRI的RR相似,FORFIRI的PFS有优势(8.2个月对6.0个月)。IFL的腹泻、中性粒细胞减少性发热、60天死亡率较高,因此IFL不应再应用。     4. 卡培他滨和伊立替康可以安全合用     法国BICC、荷兰CAIRO、德国AIO0604等3项研究中,用卡培他滨代替FOLFIRI方案中的5-FU,以伊立替康联合卡培他滨提示2者有可能以较安全的方式应用,但需要进行XELIRI 和FOLFIRI的头对头比较。     5. 生物靶向治疗取得进展     贝伐单抗是一种重要的药物,可以加入任一晚期疾病化疗方案,疾病首次进展后仍应继续使用,一线和二线治疗都能延长OS。EGFR抑制剂如曲妥珠单抗在既往高强度治疗的患者中能够改善生存。     随着新药的研发和医患临床经验的积累,卡培他滨单药及FOLFOX方案已经超越5FU/LV成为现阶段的标准治疗。XELOX疗效与FOLFOX相当,使用更加安全方便,减少了患者因病治疗的时间,提高了患者生活质量。靶向药物也已被证实可使患者受益,其应用值得进一步研究。     图1 XELOX方案一线治疗不可切除或转移性胃癌     图2 X-ACT研究术后5年数据