原发性脑肿瘤治疗替莫唑胺超越传统

Gilbert教授介绍，TMZ已经跻身新诊断多形性胶质母细胞瘤（GBM）的标准治疗方案，目前国际上正在开展的临床研究将致力于进一步提高其疗效，扩展其应用范围。

GBM化疗标准

传统化疗提高GBM患者生存率的作用很有限。随着TMZ的问世，这种局面得到了改观。2005年，欧洲癌症研究治疗协作组、加拿大国立癌症研究院（EORTC/NCIC）发表了一项Ⅲ期临床研究结果：在573例新诊断的GBM患者中，与接受常规放疗的患者相比，TMZ联合同步放疗后续以6个周期的TMZ辅助治疗患者的中位无进展生存（PFS，7.2个月对5.0个月，P＜0.001）和中位总生存（OS，14.6个月对12.1个月，P＜0.001）均显著延长，2年生存率更是提高了1倍以上（26.5%对10.4%，P＜0.001）。目前，TMZ联合同步放疗再加6～12个月TMZ辅助治疗已经成为GBM的标准治疗。

耐药应对方法

O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)高表达可导致肿瘤细胞对TMZ耐药。不过，有研究提示，肿瘤细胞长期处于TMZ攻击之下，可能会消耗MGMT，从而消除MGMT的影响。为此，EORTC/NCIC设计了RTOG 0525研究，在TMZ联合同步放疗后随机给予5天用药的28天TMZ方案（最多12个周期）或21天用药的28天TMZ方案（最多12个周期），旨在明确TMZ长期用药是否能改善耐药患者的转归。

推动AO治疗研究

已有一些小样本临床研究表明，TMZ单用或联合放疗可有效治疗间变性少突胶质细胞瘤（AO），对1p19q等位基因缺失者的疗效优于无缺失者。在此基础上，两项大型国际多中心Ⅲ期临床研究（N0577、EORTC 26053/RTOG 0634）纳入1p19q缺失和无缺失的患者，探索TMZ单药或联合放疗的疗效，以期为制定AO最佳治疗方案提供依据。

替莫唑胺助胶质瘤走出放疗瓶颈

山东省肿瘤医院于金明教授介绍了脑胶质瘤放化疗进展。他指出，术后放疗能显著延长脑胶质瘤患者生存期，但是在GBM放疗中，剂量提高和疗效增加并不呈正相关，近距离放疗、立体定向放疗（SRS）也未能增加患者生存率。因此，很多学者认为放疗在脑胶质瘤治疗领域已经进入了瓶颈。在提倡脑胶质瘤多学科综合治疗模式的当今时代，放疗联合化疗是否有助于提高疗效？

研究表明，对于高分级胶质瘤（如GBM），放疗联合传统化疗的生存优势很小。不过，TMZ的出现似乎带来了突破。EORTC/NCIC研究2年随访结果表明，对于新诊断的GBM，TMZ联合同步放疗加TMZ辅助治疗可显著延长患者的OS、PFS，可显著降低局部复发风险，而且安全性和耐受性良好。此后该研究更长期的随访结果公布，与单纯放疗相比，TMZ联合放疗的OS优势仍然显著，3年OS率为16.4%对4.4%，4年OS率为12.1%对3.0%（P <0.0001)。

TMZ对复发性高分级脑胶质瘤仍然有效。杨（Yung）等比较了TMZ和甲基苄肼对初次复发GBM的疗效，结果显示TMZ治疗的PFS优于甲基苄肼（P=0.008）。他们还证实，TMZ治疗复发性间变性星形细胞瘤（AA）的缓解率、PFS和OS均较好，患者基本上都能完成足量TMZ化疗。

另外，研究者（Hoang-Xuan等）通过Ⅱ期临床研究评价了TMZ对低分级胶质瘤的疗效，结果显示客观有效率为31%，部分缓解率（PR）为17%，微小缓解率（MR）为14%，疾病稳定率（SD）为61%，疾病进展率（PD）为8%，总体耐受性良好。于教授总结道，对低分级胶质瘤，建议行最大程度的肿瘤安全切除；早期放疗未延长OS，但可延长PFS，并且可减少癫痫发生率；新辅助PCV化疗不能提高OS率，TMZ治疗是化疗发展方向。

替莫唑胺:脑转移瘤治疗凸显价值

北京肿瘤医院郭军教授指出，黑色素瘤的脑转移发生率仅次于肺癌。有脑转移的黑色素瘤患者平均生存期为4个月，脑转移占黑色素瘤患者死亡原因的25%～50%。

黑色素瘤脑转移的常规治疗手段包括外科手术、SRS和全脑放疗。对于非原发性脑肿瘤的脑转移瘤的内科治疗，2008版美国国立综合癌症网络（NCCN）中枢神经系统肿瘤治疗指南推荐，除可以采用治疗原发肿瘤相同的化疗方案以外，也可选用5天用药、28天为1个周期的TMZ治疗。

布哥德（Boogerd）等发现，TMZ治疗黑色素瘤脑部小转移灶（≤2 cm）的疾病控制率为21%，中位OS可达5.6个月。该研究提示，若TMZ对颅外转移灶有效，则其对脑部转移灶往往也有较长时间的控制作用，多数脑部小转移灶患者经TMZ治疗后，可延期或不需要进行放疗。

有研究者还评价了TMZ联合其它治疗方法的疗效。霍夫曼（Hofmann）等报告，TMZ 联合或不联合放疗对无法切除的黑色素瘤脑转移客观反应率虽然不高（8.8%），但耐受性良好，而且可明显延长患者生存期，中位OS可达8个月，其中TMZ联合全脑放疗者中位OS为7个月，而联合SRS的中位OS达到9个月。

TMZ在其他实体瘤的脑转移治疗中也显示了良好的活性。达诺瓦（Danova）等评价了两种TMZ剂量密集方案（150 mg/m2第1～7天、第15～21天给药，28天或35天为1个周期）对实体瘤脑转移的控制作用。结果显示，这两种方案治疗黑色素瘤脑转移的疾病控制率分别为36%和24%，对肺癌脑转移分别为26%和23%，对乳腺癌脑转移分别为27%和14%。患者中位PFS为2个月，而且对TMZ剂量密集方案的耐受性亦良好。另有研究显示，TMZ联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移的客观反应率为18%，而TMZ联合脂质体多柔比星治疗淋巴瘤脑转移的客观反应率甚至达到36.8%之高。