慢性丙型肝炎的抗病毒治疗研究:
1:抗病毒治疗药物选择 慢性丙型肝炎的治疗始于1993年。早期使用普通干扰素一d(IFN—d)，3次／周，疗程24～48周，疗效较差，持续病毒学应答(SVR)率<20％ ，1998年INF—d加上利巴韦林，能提高SVR 率，但仍低于40％ 。2000年单用长效的聚乙二醇干扰素(PEG— INF—d)抗病毒治疗，疗效提高。PEG—IFN— 是 IFN— 与聚乙二醇的结合物，它是通过对IFN— 聚 乙二醇化，使其获得一层保护屏障而免受酶的攻击.从而提高IFN—d的生物学活性，维持其结构的完 整性并降低其免疫原性，且其在体内半衰期长，可每 周给药1次，仍可维持有效血药浓度。单用PEG— IFN—d，1次／周，SVR率可达40％ 。2002年开始的 PEG—INF—d联合利巴韦林治疗成为目前黄金治疗方案，SVR率可在55％ 以上。多中心临床试验结果 显示，PEG—IFN—d与利巴韦林联合治疗48周，对 HCV基因1型的SVR率为60％左右，对HCV基因2 型、3型治疗24周的SVR率即可达80％ 以上。因 此，国内外有关的丙型肝炎防治指南均提出PEG— IFN—d与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗 HCV治疗方案。

2:抗病毒治疗疗效因素预测:慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响。有治疗开始前基线的因素，也有治疗过程中对病毒学应答的因素，两者结合均可预测其治疗后的SVR。

2.1:治疗开始前基线的因素：治疗开始前基线的因素中最重要的是HCV基因型，其次是病毒载量，其他还有年龄、性别、感染时间、肝脏纤维化程度、有无明 显肥胖、是否合并HBV或HIV感染等因素。大量的临床试验证实HCV基因型与SVR之间存在显著的相关性。在一项多中心的Ⅲ期临床试验中，MannsMP等报道PEG—INF—d联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者，基因1型的SVR率为41％,而基因2型、3型的患者的SVR率均接近80％ 。另一项研究 也得出相似的结论，FriedMW等报道PEG—INF—d和利巴韦林联合治疗的患者总体SVR率为56％ ，其 中基因1型的SVR率仅为46％ ，而基因2型、3型的 患者的SVR 率可达76％ 。Hadziyannis S等报道， PEG—INF—d联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎病人 根据利巴韦林量及疗程随机分为4组：PEG—INF— ct2a，1801xg／周，加利巴韦林800mg／d，治疗24周 (24W —LD)；PEG—INF—ct2a，180ug／周，加利巴韦 林1000～1200mg／d，治疗24周(24W —SD)；PEG— INF—d2a，180~g／周，加利巴韦800mg／d，治疗48 周(48W —LD)；PEG—INF—ct2a，180~g／周，加利巴 韦林1000～1200mg／d，治疗48周(48W —SD)。对基 因1型。24W —LD 、24W —SD、48W —LD 、48W —SD 的SVR率分别为29％ 、42％ 、41％ 、52％ ；对基因2、3 型，24W —LD 、24W —SD、48W —LD 、48W —SD 的 SVR率分别为84％ 、81％ 、79％ 、80％ 。证实在基因1型中，SVR率相对较低，增加利巴韦林量及延长疗程 可望提高SVR率；而对基因2、3型，SVR率相对较 高，低利巴韦林量及24周疗程亦可达到同样治疗效 果。多元回归分析显示，基因型是抗病毒治疗效果最 重要的预测因素之一。在目前HCV的6个基因型 中，SVR在基因型2、3最好，基因1型最差，SVR率从 高到低的顺序是基因型2、3、5、4、6、1。 国外文献报道显示，治疗前HCV RNA水平和SVR之间存在一定的负相关。Orito等报道61例慢 性丙型肝炎患者接受干扰素治疗24周，发现HCV RNA载量<10。拷贝／毫升者，SVR率达83．3％ ，而 HCV RNA 载量> 10。拷贝／毫升者，SVR 率仅 11．1％ 。Hadziyannis等研究发现治疗前高病毒载量 (>2×10。拷贝／毫升)主要影响基因1型的SVR 率，而对基因2型、3型患者的治疗效果影响较小。 因此病毒载量是影响抗病毒疗效的另一重要因素，但 其影响程度可能受HCV基因型的限制。综合文献报 道，年轻者小优于年长者、女性优于男性、感染时间短 者优于感染时间长者、肝脏纤维化程度轻者优于纤维 化程度重者、无肥胖者优于明显肥胖者、无合并HBV 或HIV感染者优于合并感染者。治疗前AL T水平 对抗病毒治疗效果基本无影响，但AL T水平下降可 作为治疗前AL T水平较高的患者抗病毒疗效的参考 指标。

2．2治疗过程中对病毒学应答的因素：治疗过程中最关键的SVR预测指标是检测12周时的病毒载量。 如治疗12周的血清HCV RNA载量较治疗前的基线 水平下降≥2个数量级(2LoglO)，称之为早期病毒学应答(early virological response，EVR)。其中，治疗12 周的血清HCV RNA阴性(<50U／m1)称为完全早期 病毒学应答(cEVR)；治疗12周的血清HCV RNA阳 性(>50U／m1)、但较治疗前的基线水平下降≥ 2LoglO者称之为部分早期病毒学应答(pEVR)。如 治疗12周的血清HCV RNA载量较治疗前的基线水 平无明显下降或下降幅度小于2LoglO，称之为无早 期病毒学应答(Non EVR)。多中心的Ⅲ期临床试验 已证实，使用目前国际推荐的标准治疗方案，即PEG — INF—d加利巴韦林治疗，如在治疗12周出现 EVR，则在治疗结束后(基因1型治疗48周，基因2／ 3型治疗24周)SVR率较高，如在治疗12周时为 Non EVR，则在治疗结束后的SVR率较低。经多元 回归分析显示，12周时的EVR可作为SVR率重要的 独立预测因子。因此，国内外的丙型肝炎防治指南均 将治疗12周是否出现EVR作为一个重要指标，如出现EVR．则继续治疗。其中，如为cEVR，直至治疗疗 程结束(基因1型治疗48周，基因2／3型治疗24 周)；如为pEVR，治疗至第24周再次检测HCV RNA，如为阴性，则继续治疗24周，如为阳性，则应终 止治疗。对治疗12周为Non EVR。则应终止治疗。 因此，认为EVR是最基本的预测指标之一。Fried等 的研究中。接受PEG—INF—Ot联合利巴韦林治疗12 周时未获得EVR的患者。SVR率仅为3％ ，阴性预测 值达97％ 。因此认为，如患者治疗12周时未获得 EVR的患者。由于获得SVR 的可能性很低，建议停 药。近年来。也有学者提出，如治疗12周为pEVR， 建议延长疗程以提高SVR率。Ferenci P等报道，如 治疗12周为pEVR，对基因1型和4型治疗72周与 治疗48周相比较。可明显提高SVR(77％ VS 37％)。 近年来，学者们提出快速病毒学应答(rapid virological response．RVR)也是SVR率重要的预测因子。 所谓RVR是指治疗4周时检测HCV RNA即为阴性。 Mangia A等报道。对于基因2型、3型的丙型肝炎患 者，如治疗4周出现RVR者，可将疗程缩短至12周， 与标准的24周相比，可达到同样的SVR率。Shiftman M等报告了1291例基因2型、3型的大样本临 床研究结果，其中，666例接受16周治疗，625例接受24周治疗。两组治疗4周取得RVR 共871例 (67％ )，治疗16周组获得SVR率为82％ ，治疗24周 组获得SVR率为90％ ；两组治疗4周没有取得RVR共420例(33％ )，治疗16周组获得SVR率为27％ ， 治疗24周组获得SVR率为49％ 。Jensen等报道，对HCV基因1型，如治疗4周出现RVR，则治疗24周 与治疗48周对SVR无显著差异；但对于治疗4周未 取得RVR者，治疗48周的SVR率显著高于治疗24 周的SVR率。Zeuzem等报告，对于基因1型，如治疗4周即出现RVR，治疗24周的SVR率高达89％ ，复 发率只有8％ ；而治疗4周未出现RVR。虽然治疗12 周出现EVR，但治疗24周的SVR率为25％ ，复发率 高达75％ 。Berg等也有类似的结果报告。对于基因1 型，如治疗4周时没有出现RVR，治疗72周的复发率 显著低于治疗48周的复发率(23％ VS 37％ ，P= 0．016)。因此，学者们认为，如治疗4周出现了 RVR，即可将常规治疗疗程缩短一半也可达到同样的 疗效。而对治疗12周未出现cEVR，常需要延长常规 疗程以提高SVR率。因此，近年来，学者们认为RVR 也是最基本的预测指标之一。治疗过程中，4周和12 周时的病毒学应答是临床上有价值的预测工具，能帮 助更合理地进行个体化治疗。

3慢性丙型肝炎的抗病毒新型治疗的研发
目前正在研发中的新药有：
① 利巴韦林前体药:Viramidine；
② 蛋白酶抑制剂；
③ 多聚酶抑制剂。
Valeant公司研发的Viramidine盐酸盐是一种鸟嘌呤 核苷类似物，为一种口服、肝靶向的利巴韦林前体药 物，可与PEG—INF—Ot联合使用。Viramidine具有吸收迅速，而且能在肝中转化为活性代谢物。贫血发生率较利巴韦林低。可望用于不能耐受利巴韦林者。 最近，Merck、Roche、Vertex、Schering — Plough等公 司已设计了新的蛋白酶抑制剂。HCV蛋白酶抑制剂,VX一950(telaprevir)的抗HCV作用备受关注，VX一950具有对野生株病毒快速的抗病毒反应，并已进入Ⅱ期临床试验阶段，VX一950初步临床试验显示对HCVRNA抑制作用较强且患者耐受性较好。R1626 是一种新的核苷类多聚酶抑制剂。在采用R1626单 一治疗时。能显著地降低患者HCV RNA水平。在多剂型对比研究中，R1626治疗后患者病毒载量减少量远大于其他类似的试验。该结果促使研究者进一步 研究R1626在慢性丙肝联合治疗中的作用。