国家“十一五”重大科技专项在病毒性肝炎研究方面专门设立了“丙型病毒性肝炎的临床转归及难治性丙型病毒性肝炎机制和治疗方案优化的研究”专项研究，解决我国丙型肝炎控制的需求。其背景既包括了我国丙型肝炎临床报告病例的增多，肝硬化乃至失代偿的患者增多，同时，国际上丙型肝炎抗病毒治疗的进展也有很大的发展，为我们控制丙型肝炎的发展提供了有力的武器和经验。

      自从聚乙二醇化干扰素（pegylated interferon，PEG-IFN）α联合利巴韦林（ribavirin，RBV）应用于慢性丙型肝炎的治疗，并且，基因2型或基因3型感染者可获得50%的持续病毒学应答（sustained viral response，SVR）以来，PEG-IFNα联合RBV已经成为慢性丙型肝炎的标准治疗[1-2]，丙型肝炎也被认为是一个可以“治愈的疾病”，即通过以上标准治疗达到SVR[治疗结束时及随访24周后患者外周血丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）RNA低于50 IU/mL或更低][3]。但是，由于部分患者在现行的标准治疗方案下，未能获得SVR，还有一些特殊感染者，标准治疗后SVR较低。同时，由于HCV感染后临床表现隐匿，缺乏特异的临床表现，患者往往发展至疾病后期才就诊，也增加了治疗的困难。还有部分患者除了HCV感染外，还存在其他的疾病，成为特殊患者。因此，国际上关于慢性丙型肝炎的抗病毒治疗的进展主要是针对难治性患者、晚期患者和特殊人群治疗的研究进展。随着新型治疗药物的研究发展以及临床证据的增多，这些问题的解决已有了显著的发展。

      1　理解难治性丙型肝炎的概念及意义[1,4-6]
      难治性丙型肝炎的概念最早用于合并人类免疫缺陷病毒（hmuan immunodeficiency virus，HIV）感染的慢性丙型肝炎患者。其原因是因为该类患者抗病毒治疗的应答率低于非合并HIV感染者。随着对于慢性丙型肝炎研究的深入以及对一些特殊患者群治疗的发展，可以将难治性丙型肝炎从两个方面来理解：第一，通过标准治疗未获得SVR的患者，或标准治疗结束后复发者。此为典型的难治性丙型肝炎。第二，根据患者基线的特征或者治疗早期预测可能出现治疗后无应答的患者，如男性、年龄较大（40岁以上）、基因1型或4型感染者、高病毒负荷、非裔、合并HIV感染、静脉药瘾、依从性差、体重指数较高（体重超过85 kg）、代谢综合征和胰岛素抵抗、具有进展性肝纤维化和肝硬化等患者。

      对于高病毒负荷，早期的定义是HCV RNA大于2×106 copies/mL，目前的观念倾向于HCV RNA 4×105～8×105 IU/mL，不同的临床研究采用了不同的阈值，可以肯定的是，HCV RNA大于8×105 IU/mL为高病毒负荷。对于具有上述因素的患者，在治疗前采取更为主动的个体化治疗，或者在治疗中根据病毒学应答的情况调整治疗策略都有可能增加SVR。此外，对于具有这些因素的患者还需要进一步深入的研究，包括充分利用现有的治疗方法以及新型制剂或者新型治疗药物，最终提高SVR，减少肝硬化、肝癌等终末期肝病的发生。

      2　复发和无应答者的治疗主要依靠特异性靶向抗HCV治疗[7]

      复发和无应答者是真正意义上的难治性丙型肝炎，这些患者在PEG-IFNα治疗后未获得应答或者获得治疗结束时应答，但在6个月的随访中出现复发，而未达到SVR。目前，对这些患者的再治疗，主要依靠对IFNα为基础的治疗方案进行优化，如果既往治疗采用常规IFNα无应答或复发，则再治疗时采用PEG-IFNα联合RBV可将SVR由8%提高到42%。EPIC3研究[8]对这些患者予以PEG-IFN α-2b，每周1.5 μg/kg及RBV 800～1400 mg/d，治疗48周，总的SVR可达22%，但是，其中基因1型病毒感染者仅为15%。REPEAT研究[9]对既往PEG-IFNα联合RBV治疗无应答或复发者主要依靠增加药物的剂量和延长治疗的疗程来提高SVR，对于既往PEG-IFN α-2b联合RBV无应答者每周予以PEG-IFN α-2a 360 μg，诱导12周以后再继续标准治疗至72周，或者12周高剂量诱导后仍然维持48周疗程，或者仅仅延长疗程至72周而不采用高剂量诱导，结果显示，延长疗程优于高剂量诱导，但SVR仅仅为16%，高剂量诱导组为7%或9%。
      正是基于这些研究，2009年发布的美国肝病学会慢性丙型肝炎临床实践指南明确指出[1]，曾应用IFNα联合或不联合RBV、或单用PEG-IFNα治疗但无应答或复发者，可以考虑再次应用PEG-IFNα联合RBV治疗，特别是对于有桥接纤维化或者肝硬化的患者。但是，对于完成全疗程PEG-IFNα联合RBV治疗而未获得SVR的患者，不推荐再次应用PEG-IFNα联合RBV治疗，即使采用不同类型的PEG-IFNα。
      由此可见，对于既往标准治疗无应答或复发者，仅仅依靠对标准治疗方法的调整是远远不够的，还需要新型的治疗药物来大幅度地提高SVR。新近研发的telaprevir是一种基因1型HCV蛋白酶的特异性靶向抑制剂，2008年美国肝病年会报告以PEG-IFN α-2a联合RBV基础上加用telaprevir治疗难治性丙型肝炎患者的PROVE3研究的中期分析结果显示，73%的既往治疗复发者以及41%的既往治疗无应答者在治疗12周时HCV RNA低于检测水平。

      除了telaprevir，还有另外1个蛋白酶抑制剂boceprevir完成了临床2期研究，另外，蛋白酶抑制剂BI201335和TMC435350以及聚合酶抑制剂R1626正在进行临床2期研究，这为今后抗丙肝病毒的特异性靶向治疗（specifically targeted antiviral therapy for HCV，STAT-C）提供了基础。但是，迄今为止的STAT-C研究表明，目前还不具备完全脱离IFNα治疗的基础，并可能带来耐药的新问题。2009年欧洲肝病年会的一篇研究报告，对boceprevir治疗后的耐药突变随访了4年，发现这些耐药突变可以长期存在，并且这些突变株的比例在准种中达到4%～80%。

      3　基因1型病毒感染者的初始治疗

      基因1型病毒感染者48周标准抗病毒治疗后的SVR明显低于基因2型或3型病毒感染者24周疗程的标准治疗。目前已经有几个临床研究均显示，如果这些患者在治疗中未获得早期病毒学应答（early virologic response，EVR）（治疗12周时病毒载量下降2 log10或低于检测水平），通过延长PEG-IFN疗程可以提高SVR，这些患者主要是慢病毒应答者。但应该注意到，即使通过延长疗程提高了SVR，最终的SVR仍然不能令人满意，PEG-IFN α-2a在初治基因1型病毒感染者的SVR分别为：72周疗程的29%和48周疗程的17%；复发率为72周疗程的40%和48周疗程的64%[10]。

      所以，仅仅依靠优化PEG-IFNα联合RBV的标准治疗疗效有限。近来显著提高基因1型病毒感染者SVR的治疗是STAT-C，比较成熟的方案包括在PEG-IFNα联合RBV基础上加用蛋白酶抑制剂telaprevir或者boceprevir。基因1型病毒感染的初治患者在PEG-IFN α-2a联合RBV治疗24周的前12周加用telaprevir，可以获得61%（美国研究）和69%（欧洲研究）的SVR，虽然总疗程缩短，SVR仍然高于48周的标准治疗（美国研究41%，欧洲研究46%）[11-12]。基因1型病毒感染的初治患者在PEG-IFN α-2b联合RBV（800～1400 mg/d）加用boceprevir治疗28周可以获得55%的SVR，而对照组未加用boceprevir，48周疗程的SVR仅为33%[13]。
      4　肝硬化患者的治疗

      对于代偿期肝硬化，无论是普通IFN或PEG-IFNα联合RBV治疗均可获得SVR、生化应答及组织学应答。有研究显示，普通IFN组、90 μg PEG-IFN组、180 μg PEG-IFN组在72周时分别有8%、15%、30%达到SVR[14]，虽然与非肝硬化患者相比，肝硬化患者的SVR相对较低，但仍可以延缓这些应答者的肝硬化进展，相对降低了肝癌的发生率[15]。

      需要引起主义的是，代偿期肝硬化患者的治疗过程中应该严密监测不良事件的发生。对于失代偿性肝硬化患者首先应该考虑肝移植，是否予以抗病毒治疗还没有达成共识，2007发布的亚太地区丙型肝炎专家共识和2009年发布的美国肝病学会丙型肝炎指南均认为失代偿性丙型肝炎肝硬化的治疗应该考虑肝移植[1-2]，只有在有经验的肝病中心才可以试用抗病毒治疗。因大部分患者治疗前即存在粒细胞减少、血小板减少及贫血等，抗病毒治疗会加重这些症状。故治疗存在很大风险。但也应注意到，近来已有资料显示失代偿期肝硬化抗病毒治疗的可行性，Iacobellis等给予失代偿期肝硬化患者PEG-IFN α-2b（每周1.0 μg/kg）联合RBV标准剂量治疗24周（含所有基因型），总体SVR达到19.7%，其中基因2型和3型感染者43.5%获得SVR，基因1型和4型感染者7%获得SVR[16]。所以，对于失代偿期丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗值得探讨，特别是对入选患者、治疗疗程、药物剂量、相关副反应等仍需更多临床试验来进一步研究，以获得最佳获益及最小的危害。但最终目的并不仅仅是达到SVR，而是为肝移植创造条件或者为不能肝移植的患者改善预后。

      5　伴有脂肪肝、代谢综合征、胰岛素抵抗患者的抗病毒治疗

      肝脂肪变是慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗失败的一个独立危险因素，且与病毒基因型无关[17]；肥胖也是影响慢性丙型肝炎抗病毒治疗低应答的因素，体重指数超过30 kg/m2的肥胖慢性丙型肝炎患者达到SVR的几率比非肥胖患者小4倍[18]。

      2008年美国肝病年会报告了一项多中心、随机双盲安慰剂对照研究，123例基因1型病毒感染伴有胰岛素抵抗的IFN初治患者被随机分为两组，分别接受PEG-IFN α-2a联合RBV基础上加用二甲双胍[425 mg，每日3次，4周后转为850 mg，每日3次至治疗结束（48周）]，或者PEG-IFN α-2a联合RBV常规治疗，SVR在两组间经ITT分析和PP分析均无显著差异，但两组间稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）降低具有显著差异，分别降低了1.8和0.6。但在亚组分析中发现，女性患者加用二甲双胍后，SVR差异具有显著性，分别为57.7%和28.6%。

      我国的脂肪肝、代谢综合征的发病率较既往有明显增高。对于脂肪肝和HCV感染的关系以及慢性丙型肝炎患者中脂肪肝的发病率我们还不太清楚，这需要我们进一步研究以明确并观察其对抗病毒治疗的影响，建立有效的抗病毒治疗方案。

      6　儿童丙型肝炎病毒感染的诊断和治疗[1]

      HCV感染的母亲在分娩时可将自身的抗-HCV经胎盘、脐带被动传输给胎儿，因此，HCV阳性母亲新生儿不能以抗-HCV阳性作为丙型肝炎感染的诊断，如果以抗-HCV诊断HCV感染应在18个月龄以后检测，或者在1～2个月时以HCV RNA检测来诊断。根据现有循证医学证据，2岁以上的儿童患者方可接受IFNα治疗，治疗时应该采用PEG-IFN α-2b，每周60 μg/m2联合RBV 15 mg/（kg?d）治疗48周。

      7　合并HIV感染患者的诊断和治疗[1]
      由于HIV和HCV感染具有共同的传播途径，所有HIV感染者均应该接受抗-HCV检测，特别是有共用注射器史的患者，有些HIV感染者由于免疫功能低下，抗-HCV往往呈阴性，应该检测HCV RNA以帮助诊断，特别是对于HIV感染同时有无法解释的肝脏疾病时。对于HIV混合HCV感染者的治疗应该首先明确HIV和HCV感染哪一个更严重，如果肝脏疾病的严重程度以及获得治疗应答的可能性超过不良事件的后果，那么，应该对丙型肝炎进行治疗，治疗的初始方案应该是PEG-IFNα联合RBV治疗48周，但对于接受齐多夫定或去羟肌苷治疗的患者，应该换用其他的核苷类似物，以免加重肝脏损害。

      8　器官移植患者的治疗

      肝移植后具有组织学证据者可以考虑PEG-IFNα联合或者不联合RBV进行抗病毒治疗，但应该进行严密监测。慢性丙型肝炎终末期肝病肝移植的抗病毒治疗分为4种情况，分别为移植前治疗、预防、移植后早期治疗以及移植后延迟治疗[9]。移植前治疗用于轻度失代偿或以终末期肝病模型（MELD）评分低的初治患者为主，采取IFNα逐渐加量的方法治疗，在治疗前使HCV RNA低于检测水平；预防采用丙型肝炎球蛋白和丙型肝炎病毒包膜区2的单克隆抗体，但未获得明显效果；移植后早期治疗又分为移植后8周内以及移植后2～6个月内抗病毒治疗，后者用于预测有进展性疾病者，而前者用于具有高危进展性疾病者；移植后延迟治疗常规推荐用于进展性疾病，或严重组织或生物化学改变的患者，以降低疾病进展的危险性[19]。

      心、肺、肾移植患者不应给予抗病毒治疗，因为IFNα将促进移植物的排异反应，导致移植物失活。仅仅在发生纤维淤胆性肝炎时，可以考虑给予IFNα治疗，此时抗病毒治疗的益处超过不良的后果。

      综上，慢性丙型肝炎抗病毒治疗已取得重要进展，在提高SVR、延缓和降低慢性丙型肝炎发展至终末期肝病、提高生存率和改善生活质量等方面获得了很大的改善，但是，新的治疗方法又带来了一些新的问题。因此，多个方面对慢性丙型肝炎的控制仅仅是征服丙型肝炎的一个阶段，国家十一五重大专项设立了４个丙型肝炎相关的课题，这将推动我们对于丙型肝炎的控制更上一层楼。

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