可苷(单磷酸阿糖腺苷)(Ara-AMP)是阿糖腺苷(Ara-A)的单磷酸化合物，是人工合成的嘌呤核苷类化合物。实验和临床均证实它能选择性地抑制病毒DNA多聚酶(DNAP)与核糖还原酶，并能掺入病毒的核苷酸链抑制其延长，达到抑制DNA病毒复制的目的。它能抑制多种DNA病毒，包括单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、乙型肝炎病毒(HBV)以及多种动物疱疹病毒和少数致癌RNA病毒等。现介绍近几年有关单磷酸阿糖腺临床应用研究情况及重点介绍可苷治疗慢性乙型肝炎(慢乙肝)的新进展。

一、临床应用

(一)局部应用　治疗HSV角膜炎、角膜创伤及CMV视网膜炎有效，局部用于生殖器疱疹和唇疱疹等疾病亦有效。

(二)全身应用　治疗HSV脑炎、新生儿HSV感染、带状疱疹、CMV感染、水痘及EBV感染有效。

(三)治疗HBV感染　体外及动物体内试验对乙肝病毒的复制有一定的抑制作用，能使HBeAg阴转或DNAP下降或消失。
临床研究已进行了多年，取得了较好的临床疗效。1980年Wellers报告应用可苷治疗慢乙肝6例，每天静脉点滴或肌内注射可苷10～15mg/kg，用7～14天后DNAP下降，但停药后又回升。1982年他应用同法治疗8例慢乙肝患者，结果所有患者停药时DNAP均下降，停药后5例回升，3例用小剂量维持一段时间，DNAP持续下降。Trepo对37例慢乙肝患者进行随机对照研究，可苷每天5～10mg/kg，共28天，治疗结束时HBeAg或DNAP消失率治疗组为55%(10/18)，对照组为26%(5/19)。国外研究结果仍有分歧。Hoofnagle总结了6篇可苷治疗慢乙肝的结果，均系前瞻性随机对照研究。3篇美国研究结果报告该药效果不好，而3篇欧洲报告都证明治疗组HBeAg及HBVDNA阴转率比对照组好，有统计学意义。目前可苷在欧洲仍广泛应用，他们采用中小剂量，短疗程，未见严重毒副作用，而美国因用量大或疗程长，患者发生神经肌肉毒性作用常见，欧美疗效差异的原因不清，也许是人种学上的原因。国内1987年组织对可苷进行临床多中心双盲对照治疗研究。可苷用法为第1～5天每天静脉点滴10mg/kg，第6～28天，每天肌内注射5mg/kg。治疗结束时HBeAg阴转率为38.1%，对照组为7.3%，停药后6个月10例HBeAg阴转者中有4例又阳转，该研究未见明显毒副作用。1995年全国第二次可苷临床应用学术研讨会上共报告单独应用可苷治疗382例慢乙肝，治疗结束时HBeAg阴转率为43.5%(166/382)，HBVDNA阴转率为41.5%(132/318)，未见严重毒副作用。国内采用中小剂量短疗程治疗慢乙肝取得了一定的抗HBV疗效，未见严重毒副作用，但停药后有反跳，远期疗效欠佳，国内研究结果与国外多数报告一致。

为了进一步提高可苷治疗慢乙肝的疗效，国内外学者进行了大量探索研究工作。其中联合疗法取得了一定进展。国外有人采用可苷与干扰素联合治疗慢乙肝，1991年Trepo报告可苷与干扰素联合疗法治疗慢乙肝阶段性总结认为取得了较好的疗效，现正在深入研究中。干扰素能抑制肝脏的混合功能氧化酶系统(P-450)，故与可苷联用时，血清可苷浓度比单独应用时高，毒性亦可增加。可苷联合干扰素可以提高抗HBV疗效，但毒副作用会增大，尤其是神经肌肉毒性，而且药费昂贵，国人难以承受。因此，国内有人采用可苷联合免疫调节剂治疗慢乙肝并取得了初步效果。1993年仉洪田等报告应用联合疗法治疗慢乙肝106例，并同期应用可苷单独肌内注射治疗慢乙肝35例为对照，可苷第1～5天每天肌注10mg/kg,第6～28天每天肌注5mg/kg，结果可苷加胸腺肽组(应用可苷的同时每天肌注胸腺肽10mg，共用28天)和可苷加乙肝疫苗组(每2周肌内注射乙肝血源性疫苗30μg，共6次)较对照组抗HBV疗效好。而激素撤除组疗效没有提高，副作用较大。经过2年多，23个省市5千多例验证结果证明可苷联合免疫调节剂确能提高抗HBV疗效，并未增加毒副作用，其中可苷联合胸腺肽组疗效最好，治疗结束时HBeAg阴转率为56.3%(448/885)，HBVDNA阴转率为59.7%(381/638)；随访1年HBeAg和HBVDNA阴转率分别为51.9%(27/52)和42.3%(22/52)，将胸腺肽疗程延长至3个月，抗HBV远期疗效可进一步提高，治疗后一年HBeAg和HBVDNA阴转率分别为62.1%(18/29)和72.4%(21/29)。可苷联合乙肝疫苗的疗效亦较好，治疗结束时HBeAg及HBVDNA的阴转率分别为50.7%(360/710)和58.7%(297/506)，其中30例随访1年，其阴转率分别为40.0%和42.1%。

国内学者对可苷的剂量和疗程进行了大胆的探索研究。聂青和等采用成人每天肌内注射0.4，28天为1个疗程，共用3个疗程，治疗结束时HBeAg和HBVDNA阴转率分别为63.2%(24/38)和51.2%(21/41)，对照组分别为22.0%(8/31)和12.5%(5/40)，P均＜0.01，治疗组ALT复常率优于对照组(P＜0.01)。杨名宏等采用α-2b干扰素300万u，每周3次，用3个月，与可苷(用3个疗程)合用卡介苗进行对照研究，结果HBeAg阴转率(57.9%对56.2%)及HBVDNA阴转率(59.1%对52.0%)，两组无统计学差异，亦未出现严重毒副作用。黄瑞杰应用小剂量可苷，第1～5天每天肌内注射0.4，第6～28天每天肌内注射0.2共28天，同时每半月肌内注射乙肝疫苗30μg,共6次，治疗结束时HBeAg和HBV-DNA阴转率分别为40.0%(32/80)和50.0%(40/80)，明显优于对照组(猪苓多糖加乙肝疫苗，P＜0.01)。ALT和SB复常率亦优于对照组。

(四)毒副作用　长疗程或大剂量使用患者常出现乏力、食欲下降、恶心、倦怠、呕吐、腹泻，亦可引起轻微的可逆性骨髓抑制，以血小板减少为主，最严重的副作用是神经肌肉毒性，剂量超过10mg·kg-1.d-1时，可发生头痛、嗜睡、木僵及震颤，可持续数周并同时伴有脑电图改变。小剂量长疗程也可引起神经肌肉疼痛综合征，肌肉特别是大的肌群发生痉挛性疼痛，与一般性质疼痛相反，越休息疼痛越明显，而运动或按摩常可使疼痛缓解。国内绝数采用了中小剂量(低于10mg·kg-1.d-1)、短疗程(28天)，因此未出现严重毒副作用。当静脉点滴5mg·kg-1.d-1以上时可出现恶心等消化道症状，减量或停药后消失，不影响治疗。肌内注射部位疼痛常见，深部肌内注射或稀释药液可以缓解，今后仍强调中小剂量、短疗程，联合免疫调节剂疗法。

二、展望

可苷小剂量静脉点滴或肌内注射治疗慢乙肝有一定抗HBV作用，未见明显毒副作用，但远期疗效欠佳，有人采用小剂量，延长疗程提高远期疗效亦取得了初步效果，有待扩大验证。但经过数年的临床验证工作，大家一致认为中小剂量可苷(5～10mg·kg-1.d-1)、短疗程(28天)，合用免疫调节剂治疗慢乙肝可提高抗HBV疗效，特别是巩固远期疗效，其中可苷联合胸腺肽或乙肝疫苗疗效较好，目前已广泛应用于临床，使疗效提高，未见严重毒副作用。免疫调节药物很多，而许多中草药和方剂亦有免疫调节作用，因此进一步筛选研究可苷与何药联合治疗慢乙肝可提高疗效，是有意义的课题。另外对可苷治疗慢乙肝最佳剂量和疗程亦有进一步研究的必要。在用药途径上是否可对剂型进行研究，例如口服剂或导向治疗剂型。肝细胞上具有白蛋白受体，将可苷与乳糖胺基白蛋白结合，作为导向治疗，使药物能选择性地进入肝细胞，可减少剂量和副作用。有人用乳糖胺蛋白-可苷结合物治疗5例慢乙肝患者，剂量为35mg/kg(含可苷1.5mg/kg)，每日静脉点滴30分钟，共3天，其中1例共给3个疗程，1例静脉点滴共5天，4例HBVDNA阴转，初步结果提示似乎比可苷有效。是一个值得重视的治疗慢乙肝的用药途径，国内外正在深入研究。目前国内外治疗慢乙肝常用的药物干扰素疗程结束时HBeAg和HBVDNA阴转率为30%～50%，停药1年后为20%～25%，因此干扰素疗效并不满意。而可苷联合免疫调节剂亦可达到相似的近期疗效，但是该疗法具有疗程短、副作用小、远期疗效稳定的优点，在近年内未发现新的有效抗HBV药物前，仍不失为治疗慢乙肝的可选药物，而联合疗法是值得推荐的疗法。