【摘要】 
［目的］ 观察国产注射用重组人白细胞介素-11（rhIL-11）促血小板生成的疗效及不良反应。［方法］ 采用随机双盲安慰剂自身交叉对照研究方法。［结果］ rhIL-11使化疗后血小板最低值和化疗第21天血小板值，分别升高57.14%和103.9%。受试病人血小板低于正常值的持续天数明显短于安慰剂受试周期，P值均小于0.001。rhIL-11受试周期血小板平均值明显高于安慰剂受试周期。未发现严重不良反应。［结论］ 重组人白细胞介素-11能有效地促进血小板生成，临床使用安全。

【关键词】  重组人白细胞介素-11 血小板减少症 不良反应

    Phase Ⅱ Clinical Trial of Recombinant Human Interleukin-11 (rhIL-11)

    LI Fang, SHI Hong-gang, YANG Jun-lan, et al.   (PLA General Ｈospital，Beijing 100853, China)

    Abstract: ［Purpose］ To investigate the thrombopoietic effect and the toxicity of injectable recombinant interleukin-11 (rhIL-11) made by domestic pharmacetical company. ［Methods］ A randomized, double-blind, placebo-controlled trial was taken to determine the efficacy of rhIL-11. ［Results］ The nadir and the day 21 platelet count following chemotherapy increased 57.14% and 103.9% respectively. The persistent days with platelet count lower than normal were significantly shorter in rhIL-11 group than that in placebo-controlled group(P＜0.001). The average platelet count during the examination period in rhIL-11 group was markedly higher than that in placebo-controlled group. Sever toxicity was not during the trial. ［Conclusion］ rhIL-11 is an effective agent thrombocytopenia caused by chemotherapy.

    Key words: recombinant interleukin-11 (rhIL-11), thrombocytopenia, effectiveness, adverse reactions

    白细胞介素-11(IL-11)是一种促血小板生长因子，直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，促进巨核细胞和血小板生成，增加体内血小板计数并增强其功能。重组人白细胞介素-11（rhIL-11）表现出很强的促血小板生成活性，可促进骨髓抑制后血小板的恢复，减少血小板降低的幅度及其持续时间[1，2]。解放军总医院肿瘤内科受国家药品监督管理局委托，参与注射用重组人白细胞介素-11（迈格尔）的Ⅱ期临床研究。现将我院结果报告如下。

    1   材料与方法

    1.1   病例入选标准

    经病理或细胞学证实的需要化疗的实体瘤患者，距上一化疗周期间隔4周以上，或从上一周期化疗毒性反应完全恢复，即白细胞计数≥4.0×109/L、血红蛋白≥95g/L及血小板计数≥100×109/L；肝肾功能及心电图正常；年龄18~70岁；KPS评分≥70分；知情同意。

    1.2   实验分组与用药

    采用随机双盲自身交叉对照试验。随机分组：病人按入组先后顺序，随机分入AB（第1周期化疗后用A药，第2周期化疗后用B药）和BA（第1周期化疗后用B药，第2周期化疗后用A药）两组。统一化疗方案，统一剂量。比较使用A药和使用B药的化疗周期中各项指标的差异。

    将试验药品和安慰剂随机分为A药和B药。在化疗药物给药结束后24h开始用药，A药或B药25μg/kg，皮下注射，每日1次，连续用药7~14天或至血小板计数恢复到≥300×109/L。允许在粒细胞减少的情况下同时使用G-CSF治疗，但不得使用GM-CSF。

    1.3   观察项目和指标

    试验开始前1周内先进行全面体检，记录病史、症状、体征、有无出血倾向、体重和KPS评分等。观察期间隔日查血常规、白细胞及血小板计数。如最近一次检查结果血小板计数低于50×109/L，则次日重复检测1次。低于25×109/L为输注血小板治疗的指征，输注后应记录血小板的来源及输注的单位数。观察开始前1周内、每个周期观察药品给药结束后及每1周期结束后(第28天)分别进行如下检查：胸透、心电图；肝、肾功能：GPT、γ-GT、BUN、Cr；凝血功能：凝血酶原时间PTs、活动度PTa、比值PT（％）、纤维蛋白原FIB和部分凝血活酶时间APTT。

    比较用药周期和对照周期血小板最低值及化疗第21天血小板值、血小板低于100×109/L、<75×109/L、<50×109/L的持续天数及血小板值随时间的变化；分析rhIL-11对肝肾及凝血功能的影响；评价rhIL-11对化疗引起的血小板减少症的疗效及不良反应。

    1.4   统计分析

    采用符合方案的数据分析和意向性分析法，对试验药物的安全性和有效性进行分析评估。数据采用SPSS进行统计分析。血小板减少持续天数、肝肾及凝血功能指标采用广泛线性统计分析模型，检验方法采用双因素方差分析；血小板最低值、化疗第21天血小板值及WBC和Hb值采用配对T检验。

    2   结   果

    2.1   一般资料

    本试验入选病例27例，出组3例，分别在治疗8~17天时出组，均为病人拒绝继续治疗。进入统计分析24例。其中男性18例，女性6例，平均年龄50岁，平均KPS评分87.92分；揭盲后A药为试验药，B药为安慰剂。试验药和安慰剂平均用药天数分别为12.54天和12.16天；随机进入AB组12 例，BA组12例，试验药及安慰剂均用24个周期。

    2.2   疗效评价

    2.2.1   血小板最低值和化疗第21天血小板值变化

    试验、对照两周期血小板最低值的均值分别为121.21±36.46和77.96±37.18，化疗第21天血小板值的均值分别为261.21±59.66和128.71±44.07。试验周期血小板最低值及化疗第21天血小板值均明显高于对照周期，P值均小于0.001，差异有显著性。试验周期血小板最低值和化疗第21天血小板值分别比对照周期升高了57.14%和103.9%。

    2.2.2   血小板值低于100×109/L、75×109/L、50×109/L的持续天数

    病人在试验周期血小板值低于100×109/L、75×109/L、50×109/L的持续天数明显短于对照周期，试验周期出现血小板减少症（<100×109/L）的持续天数为1.42±2.32，对照周期天数为7.33±5.46。经广泛线性模型双因素方差分析（见表1），A、B两周期血小板值低于100×109/L、75×109/L、50×109/L的持续天数均差异有显著性（P<0.001）。

    2.2.3   血小板平均值动态变化分析

    如图1所示，试验周期血小板平均值明显高于对照周期，两曲线在用药1周以后明显分离，对照周期血小板最低平均值低于100×109/L以下。

    2.2.4   血常规检测结果

    试验、对照周期用药前1天与用药结束后1天WBC、Hb检测结果如表2和表3所示，试验、对照周期用药前1天与用药结束后1天WBC、Hb值差异均无显著性（P>0.05）。

    2.2.5   肝、肾功能、凝血功能变化

    试验、对照周期用药前、用药中、用药后GPT、γ-GT、BUN、Cr值双因素方差分析显示差异无显著性（P值均>0.05）。以上各指标用药前、用药中、用药后两两比较也均无显著性差异（P值均>0.05）。

    试验、对照周期用药前、用药中、用药后凝血酶原时间(PTs)、凝血酶原活动度(PTa)、PT 比值(%)及纤维蛋白原(FIB)、部分凝血活酶时间(APTT)试验周期与对照周期组间方差分析及用药前与用药中、用药后组间方差分析显示差异无显著性（P值均>0.05）。用药前、用药中、用药后两两比较也无显著性差异（P值均>0.05）。

    2.3   不良反应评价

    试验周期的常见不良反应有水肿、注射处疼痛、红肿、硬结、结膜充血、头晕等。其中水肿1例，占4.1%，持续4天；注射处疼痛10例，占41.6%, 持续时间1～9天，红肿3例，占12.5%, 分别持续6天、9天、8天；硬结2例，占8.3%，分别持续9天、11天；结膜充血6例，占25%, 持续时间3～11天，头晕2例，占8.3%, 持续时间分别是1天、2天；口腔溃疡1例，持续7天，恶心呕吐2例，持续时间为9天和15天；腹泻2例，持续1～4天；口腔炎1例，持续10天；轻度视力减退1例 ，持续2天；窦性心动过速1例，心率108次/min，持续2天，注意观察，未予特殊治疗，自行好转；对照周期出现恶心呕吐2例，持续2～8天。

    3   讨   论

    血小板减少常见于恶性肿瘤化疗后引起的骨髓抑制，是剂量限制血液毒性，尤其在可能治愈的肿瘤治疗中。标准预防措施是减低化疗剂量或推迟化疗时间，这经常导致无病生存时间和总生存的缩短。IL-11可以保护化疗引起的血小板降低，加快PLT恢复。IL-11的应用可降低或避免血小板输注的不良反应，如输血反应、病毒和细菌感染及血小板耐受[3]。IL-11的使用剂量从低剂量的每天10μg/kg到50μg/kg均能有效地改善血象，减少血小板的输注，同时没有观察到严重的不良反应[4，5]。Tsimberidou AM等[6]报道IL-11的不良反应包括：Ⅰ～Ⅱ度下肢水肿、结膜充血、乏力、1例3度心律失常、1例一过性缺血、30%接受治疗的患者无不良反应。

    本临床研究24例有效病例统计分析结果表明，使用试验药的化疗周期（试验周期）血小板最低值和化疗第21天血小板值明显高于对照药化疗周期（对照周期），试验周期血小板最低值和化疗第21天血小板值分别比对照周期升高了57.14%和103.9%。试验周期血小板值低于100×109/L、75×109/L、50×109/L的持续天数明显短于对照周期，试验周期出现血小板减少症（<100×109/L）的持续天数明显短于对照周期天数（P值均小于0.001）。血小板平均值动态变化分析结果显示， 试验周期血小板平均值明显高于对照周期，两曲线在用药1周以后明显分离，说明重组人白细胞介素-11在用药1周后开始明显起效，显著疗效维持时间为1周左右。与国内外有关IL-11疗效的报道一致。

    本试验发现重组人白细胞介素-11的常见不良反应有水肿、注射处疼痛、红肿、硬结、结膜充血、头晕、窦速等，程度Ⅰ～Ⅱ度，停药后很快消失，无其他严重不良反应。少部分病人出现的恶心呕吐、腹泻、口腔溃疡、口腔炎考虑与化疗药物有关。

    综上，重组人白细胞介素-11具有明显的促血小板生成活性，可显著减少血小板减少症的发生，缩短血小板减少症的持续时间。对WBC、Hb、肝肾及凝血功能无明显影响，未发现导致高凝状态倾向。常见不良反应有水肿、注射处疼痛、红肿、硬结、结膜充血等，未观察到其他严重不良反应出现。