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重组人白细胞介素-11的Ⅱ期临床研究

2010-07-16 18:58:50  作者:新特药房  来源:中国新特药网天津分站  浏览次数:60  文字大小:【】【】【
简介: 【摘要】 [目的] 观察国产注射用重组人白细胞介素-11(rhIL-11)促血小板生成的疗效及不良反应。[方法] 采用随机双盲安慰剂自身交叉对照研究方法。[结果] rhIL-11使化疗后血小板最低值和化疗第 ...

 【摘要】 
[目的] 观察国产注射用重组人白细胞介素-11(rhIL-11)促血小板生成的疗效及不良反应。[方法] 采用随机双盲安慰剂自身交叉对照研究方法。[结果] rhIL-11使化疗后血小板最低值和化疗第21天血小板值,分别升高57.14%和103.9%。受试病人血小板低于正常值的持续天数明显短于安慰剂受试周期,P值均小于0.001。rhIL-11受试周期血小板平均值明显高于安慰剂受试周期。未发现严重不良反应。[结论] 重组人白细胞介素-11能有效地促进血小板生成,临床使用安全。

【关键词】  重组人白细胞介素-11 血小板减少症 不良反应

    Phase Ⅱ Clinical Trial of Recombinant Human Interleukin-11 (rhIL-11)

    LI Fang, SHI Hong-gang, YANG Jun-lan, et al.   (PLA General Hospital,Beijing 100853, China)

    Abstract: [Purpose] To investigate the thrombopoietic effect and the toxicity of injectable recombinant interleukin-11 (rhIL-11) made by domestic pharmacetical company. [Methods] A randomized, double-blind, placebo-controlled trial was taken to determine the efficacy of rhIL-11. [Results] The nadir and the day 21 platelet count following chemotherapy increased 57.14% and 103.9% respectively. The persistent days with platelet count lower than normal were significantly shorter in rhIL-11 group than that in placebo-controlled group(P<0.001). The average platelet count during the examination period in rhIL-11 group was markedly higher than that in placebo-controlled group. Sever toxicity was not during the trial. [Conclusion] rhIL-11 is an effective agent thrombocytopenia caused by chemotherapy.

    Key words: recombinant interleukin-11 (rhIL-11), thrombocytopenia, effectiveness, adverse reactions

    白细胞介素-11(IL-11)是一种促血小板生长因子,直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞的增殖,诱导巨核细胞的成熟分化,促进巨核细胞和血小板生成,增加体内血小板计数并增强其功能。重组人白细胞介素-11(rhIL-11)表现出很强的促血小板生成活性,可促进骨髓抑制后血小板的恢复,减少血小板降低的幅度及其持续时间[1,2]。解放军总医院肿瘤内科受国家药品监督管理局委托,参与注射用重组人白细胞介素-11(迈格尔)的Ⅱ期临床研究。现将我院结果报告如下。

    1   材料与方法

    1.1   病例入选标准

    经病理或细胞学证实的需要化疗的实体瘤患者,距上一化疗周期间隔4周以上,或从上一周期化疗毒性反应完全恢复,即白细胞计数≥4.0×109/L、血红蛋白≥95g/L及血小板计数≥100×109/L;肝肾功能及心电图正常;年龄18~70岁;KPS评分≥70分;知情同意。

    1.2   实验分组与用药

    采用随机双盲自身交叉对照试验。随机分组:病人按入组先后顺序,随机分入AB(第1周期化疗后用A药,第2周期化疗后用B药)和BA(第1周期化疗后用B药,第2周期化疗后用A药)两组。统一化疗方案,统一剂量。比较使用A药和使用B药的化疗周期中各项指标的差异。

    将试验药品和安慰剂随机分为A药和B药。在化疗药物给药结束后24h开始用药,A药或B药25μg/kg,皮下注射,每日1次,连续用药7~14天或至血小板计数恢复到≥300×109/L。允许在粒细胞减少的情况下同时使用G-CSF治疗,但不得使用GM-CSF。

    1.3   观察项目和指标

    试验开始前1周内先进行全面体检,记录病史、症状、体征、有无出血倾向、体重和KPS评分等。观察期间隔日查血常规、白细胞及血小板计数。如最近一次检查结果血小板计数低于50×109/L,则次日重复检测1次。低于25×109/L为输注血小板治疗的指征,输注后应记录血小板的来源及输注的单位数。观察开始前1周内、每个周期观察药品给药结束后及每1周期结束后(第28天)分别进行如下检查:胸透、心电图;肝、肾功能:GPT、γ-GT、BUN、Cr;凝血功能:凝血酶原时间PTs、活动度PTa、比值PT(%)、纤维蛋白原FIB和部分凝血活酶时间APTT。

    比较用药周期和对照周期血小板最低值及化疗第21天血小板值、血小板低于100×109/L、<75×109/L、<50×109/L的持续天数及血小板值随时间的变化;分析rhIL-11对肝肾及凝血功能的影响;评价rhIL-11对化疗引起的血小板减少症的疗效及不良反应。

    1.4   统计分析

    采用符合方案的数据分析和意向性分析法,对试验药物的安全性和有效性进行分析评估。数据采用SPSS进行统计分析。血小板减少持续天数、肝肾及凝血功能指标采用广泛线性统计分析模型,检验方法采用双因素方差分析;血小板最低值、化疗第21天血小板值及WBC和Hb值采用配对T检验。

    2   结   果

    2.1   一般资料

    本试验入选病例27例,出组3例,分别在治疗8~17天时出组,均为病人拒绝继续治疗。进入统计分析24例。其中男性18例,女性6例,平均年龄50岁,平均KPS评分87.92分;揭盲后A药为试验药,B药为安慰剂。试验药和安慰剂平均用药天数分别为12.54天和12.16天;随机进入AB组12 例,BA组12例,试验药及安慰剂均用24个周期。

    2.2   疗效评价

    2.2.1   血小板最低值和化疗第21天血小板值变化

    试验、对照两周期血小板最低值的均值分别为121.21±36.46和77.96±37.18,化疗第21天血小板值的均值分别为261.21±59.66和128.71±44.07。试验周期血小板最低值及化疗第21天血小板值均明显高于对照周期,P值均小于0.001,差异有显著性。试验周期血小板最低值和化疗第21天血小板值分别比对照周期升高了57.14%和103.9%。

    2.2.2   血小板值低于100×109/L、75×109/L、50×109/L的持续天数

    病人在试验周期血小板值低于100×109/L、75×109/L、50×109/L的持续天数明显短于对照周期,试验周期出现血小板减少症(<100×109/L)的持续天数为1.42±2.32,对照周期天数为7.33±5.46。经广泛线性模型双因素方差分析(见表1),A、B两周期血小板值低于100×109/L、75×109/L、50×109/L的持续天数均差异有显著性(P<0.001)。

    2.2.3   血小板平均值动态变化分析

    如图1所示,试验周期血小板平均值明显高于对照周期,两曲线在用药1周以后明显分离,对照周期血小板最低平均值低于100×109/L以下。

    2.2.4   血常规检测结果

    试验、对照周期用药前1天与用药结束后1天WBC、Hb检测结果如表2和表3所示,试验、对照周期用药前1天与用药结束后1天WBC、Hb值差异均无显著性(P>0.05)。

    2.2.5   肝、肾功能、凝血功能变化

    试验、对照周期用药前、用药中、用药后GPT、γ-GT、BUN、Cr值双因素方差分析显示差异无显著性(P值均>0.05)。以上各指标用药前、用药中、用药后两两比较也均无显著性差异(P值均>0.05)。

    试验、对照周期用药前、用药中、用药后凝血酶原时间(PTs)、凝血酶原活动度(PTa)、PT 比值(%)及纤维蛋白原(FIB)、部分凝血活酶时间(APTT)试验周期与对照周期组间方差分析及用药前与用药中、用药后组间方差分析显示差异无显著性(P值均>0.05)。用药前、用药中、用药后两两比较也无显著性差异(P值均>0.05)。

    2.3   不良反应评价

    试验周期的常见不良反应有水肿、注射处疼痛、红肿、硬结、结膜充血、头晕等。其中水肿1例,占4.1%,持续4天;注射处疼痛10例,占41.6%, 持续时间1~9天,红肿3例,占12.5%, 分别持续6天、9天、8天;硬结2例,占8.3%,分别持续9天、11天;结膜充血6例,占25%, 持续时间3~11天,头晕2例,占8.3%, 持续时间分别是1天、2天;口腔溃疡1例,持续7天,恶心呕吐2例,持续时间为9天和15天;腹泻2例,持续1~4天;口腔炎1例,持续10天;轻度视力减退1例 ,持续2天;窦性心动过速1例,心率108次/min,持续2天,注意观察,未予特殊治疗,自行好转;对照周期出现恶心呕吐2例,持续2~8天。

    3   讨   论

    血小板减少常见于恶性肿瘤化疗后引起的骨髓抑制,是剂量限制血液毒性,尤其在可能治愈的肿瘤治疗中。标准预防措施是减低化疗剂量或推迟化疗时间,这经常导致无病生存时间和总生存的缩短。IL-11可以保护化疗引起的血小板降低,加快PLT恢复。IL-11的应用可降低或避免血小板输注的不良反应,如输血反应、病毒和细菌感染及血小板耐受[3]。IL-11的使用剂量从低剂量的每天10μg/kg到50μg/kg均能有效地改善血象,减少血小板的输注,同时没有观察到严重的不良反应[4,5]。Tsimberidou AM等[6]报道IL-11的不良反应包括:Ⅰ~Ⅱ度下肢水肿、结膜充血、乏力、1例3度心律失常、1例一过性缺血、30%接受治疗的患者无不良反应。

    本临床研究24例有效病例统计分析结果表明,使用试验药的化疗周期(试验周期)血小板最低值和化疗第21天血小板值明显高于对照药化疗周期(对照周期),试验周期血小板最低值和化疗第21天血小板值分别比对照周期升高了57.14%和103.9%。试验周期血小板值低于100×109/L、75×109/L、50×109/L的持续天数明显短于对照周期,试验周期出现血小板减少症(<100×109/L)的持续天数明显短于对照周期天数(P值均小于0.001)。血小板平均值动态变化分析结果显示, 试验周期血小板平均值明显高于对照周期,两曲线在用药1周以后明显分离,说明重组人白细胞介素-11在用药1周后开始明显起效,显著疗效维持时间为1周左右。与国内外有关IL-11疗效的报道一致。

    本试验发现重组人白细胞介素-11的常见不良反应有水肿、注射处疼痛、红肿、硬结、结膜充血、头晕、窦速等,程度Ⅰ~Ⅱ度,停药后很快消失,无其他严重不良反应。少部分病人出现的恶心呕吐、腹泻、口腔溃疡、口腔炎考虑与化疗药物有关。

    综上,重组人白细胞介素-11具有明显的促血小板生成活性,可显著减少血小板减少症的发生,缩短血小板减少症的持续时间。对WBC、Hb、肝肾及凝血功能无明显影响,未发现导致高凝状态倾向。常见不良反应有水肿、注射处疼痛、红肿、硬结、结膜充血等,未观察到其他严重不良反应出现。

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