摘要  目的：比较猪苓多糖单用或与乙肝免疫球蛋白（ＨＢＩＧ）联用治疗乙型肝炎病毒感染的疗效。方法：将病程＞６个月，血清ＨＢＶＤＮＡ和ＨＢｅＡｇ均阳性者９５例随机分为３组：Ⅰ组（ｎ＝３３）：接受ＨＢＩＧ　２００　ＩＵ每周肌注１次，同时用猪苓多糖４０ ｍｇ肌注每日１次，治疗２０ ｄ间隔１０ ｄ，连续３个月；Ⅱ组（ｎ＝３１）：单用猪苓多糖；Ⅲ组（ｎ＝３１）：单用一般护肝药。治疗前后分别用ＥＬＩＳＡ检测乙肝二对半，用ＰＣＲ法检测ＨＢＶＤＮＡ。结果：Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组患者中ＨＢｅＡｇ的转阴率分别为６３．６％、３５．４％和６．５％（Ⅰ组与Ⅱ组、Ⅲ组比较Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．００１，Ⅱ组与Ⅲ组比较Ｐ＝０．０１）；ＨＢＶＤＮＡ转阴率三组分别为１５．２％、６．５％、３．２％，虽亦以Ⅰ组为最高，但未达到统计学意义。治疗前后ＨＢｓＡｇ、抗ＨＢｓ均无变化。结论：ＨＢＩＧ联用猪苓多糖或单用猪苓多糖对慢性ＨＢＶ感染者ＨＢｅＡｇ的转阴有一定效果，且以前者为优。但对ＨＢｓＡｇ转阴无效，未能诱导产生抗ＨＢｓ，对ＨＢＶＤＮＡ的转阴效果不够理想。

　　关键词  乙型肝炎表面抗体；猪苓多糖／治疗；乙型肝炎ｅ抗原；慢性乙型肝炎

　　Ａ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｚｈｕｌｉｎｇ　Ｄｕｏｔａｎｇ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ｏｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ

　　Ｌｏｎｇ　Ｙａｏ

　　（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，
Ｚｈａｎｊｉａｎｇ　５２４００１）

　　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｃｏｍｐａｒｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　（ＨＢＩＧ）　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｚｈｕｌｉｎ　Ｄｕｏｔａｎｇ（ＺＤ）　ａｎｄ　ＺＤ　ａｌｏｎｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ＨＢＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｎｉｎｅｔｙｆｉｖｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ＨＢＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｗｅｒｅ　ｒａｎｄｏｍｌｙ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｔｈｒｅｅ　ｇｒｏｕｐｓ：ＧｒｏｕｐⅠ（ｎ＝３３）ｒｅｃｅｉｖｅｄ　ＨＢＩＧ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ＺＤ；Ｇｒｏｕｐ　Ⅱ（ｎ＝３１）ｒｅｃｅｉｖｅｄ　ＺＤ　ａｌｏｎｅ；ａｎｄ　Ｇｒｏｕｐ　Ⅲ（ｎ＝３１）ｒｅｃｅｉｖｅｄ　ｓｏｍｅ　ｌｉｖｅｒｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｄｒｕｇｓ　ｆｏｒ　ｔｈｒｅｅ　ｍｏｎｔｈｓ　 ＨＢＶ　ｍａｒｋｅｒｓ　ａｎｄ　ＨＢＶＤＮＡ　ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ＥＬＩＳＡ　ａｎｄ　ＰＣＲ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ａｆｔｅｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ＨＢｅＡｇ　ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　ｉｎｔｏ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ａｍｏｎｇ　ｔｈｒｅｅ　ｇｒｏｕｐｓ（６３．６％，３５．４％　ａｎｄ　６．５％　ｉｎ　Ｇｒｏｕｐ　Ⅰ，ＧｒｏｕｐⅡ　ａｎｄ　ＧｒｏｕｐⅢ；Ｇｒｏｕｐ　Ⅰ　ｖｓ　Ｇｒｏｕｐ　Ⅱ　Ｐ＜０．０５，Ｇｒｏｕｐ　Ｉ　ｖｓ　Ｇｒｏｕｐ　Ⅲ　Ｐ＜０．００１，ＧｒｏｕｐⅡ　ｖｓ　Ｇｒｏｕｐ　　Ⅲ　Ｐ＝０．０１，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）．Ｔｈｅ　ｒａｔｅｓ　ｏｆ　ＨＢＶＤＮＡ　ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　ｉｎｔｏ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｗｅｒｅ　１５．２％，６．５％ａｎｄ　３．２％　ｉｎ　Ｇｒｏｕｐ　Ⅰ，Ｇｒｏｕｐ　Ⅱ　ａｎｄ　Ｇｒｏｕｐ　Ⅲ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ａｌｔｈｏｕｇｈ　ｉｔ　ｗａｓ　the ｈｉｇｈｅｓｔ　ｉｎ　Ｇｒｏｕｐ　Ⅰ，ｎｏ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｗａｓ　ｆｏｕｎｄ　ａｍｏｎｇ　the ｔｈｒｅｅ　ｇｒｏｕｐｓ　（Ｐ＞０．０５）．Ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　ｎｏ　ｓｅｒｕｍ　ａｎｔｉＨＢｓ　ａｎｄ　ｓｅｒｕｍ　ＨＢｓＡｇ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｆｏｒ　ａｌｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｂｅｆｏｒｅ　ａｎｄ　ａｆｔｅｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ＨＢＩＧ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ＺＤ　ｏｎ　ｃｌｅａｎｉｎｇ　ｓｅｒｕｍ　ＨＢｅＡｇ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ＨＢＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｉｓ　ｂｅｔｔｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｏｆ　ＺＤ　ａｌｏｎｅ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅ　ｓｅｒｕｍ　ｄｅｔｅｃｔａｂｌｅ　ａｎｔｉＨＢｓ　ｃａn　ｎｏｔ　ｂｅ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ　ＨＢＩＧ　ａｎｄ　ｔｈｅ　　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　ｃｌｅａｎｉｎｇ　ＨＢＶＤＮＡ  ｉｓ　ｎｏt　ｄｅｓｉｒａｂｌｅ．

　　Key words:ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｓｕｒｆａｃｅ　ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｚｈｕｌｉｎｇ　Ｄｕｏｔａｎｇ／ｔｈｅｒａｐｙ；ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｅ　ａｎｔｉｇｅｎ；ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ
   
　　目前治疗慢性乙型肝炎仍缺乏经济有效的药物，干扰素虽有较肯定的疗效，但价格昂贵，尚难普遍应用。已有报道猪苓多糖有免疫调节作用，能抑制乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）的复制。抗ＨＢｓ是机体对ＨＢＶ的一种保护性抗体，以往人们用作为乙型肝炎的被动免疫，近年来已证实了体内免疫系统存在着独特型免疫网络［１］，在这一理论指导下，有人提出用抗ＨＢｓ作为主动免疫的设想［２］。有用乙肝免疫球蛋白（ＨＢＩＧ即抗ＨＢｓ）治疗ＨＢｓＡｇ携带者取得一定疗效的初步报道。为了探索经济有效的抗病毒治疗方案和进一步观察ＨＢＩＧ对ＨＢＶ的抗病毒效果，笔者自１９９４年７月以来采用ＨＢＩＧ加猪苓多糖注射液治疗慢性乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）感染者，并与同期单用猪苓多糖及单用一般护肝药治疗的病例作了比较，现将结果报道如下。

　　１  对象与方法

　　１．１  病例选择及分组  选择病程大于６个月，血清ＨＢＶＤＮＡ阳性以及血清乙肝病毒复制标记物三阳性（ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、抗ＨＢｃ均阳性）者为研究对象。把符合上述条件的９５例随机分为３组，３组病例的性别、年龄、病程、诊断分型（按１９９５年北京肝炎会议制订的诊断与分型标准［３］）、乙肝阳性家族史、治疗前丙氨酸转氨酶（ＡＬＴ）水平等均具有可比性（见表１、３）。

　　表１  　3组病例治疗前临床资料的比较（略）

　　注：ＡＳＣ：无症状携带者；ＣｍｉＨ：慢性肝炎（轻度）；ＣｍｏＨ：慢性肝炎（中度）。各组间比较：Ｐ＞０．０５

　　１．２  治疗方法  Ⅰ组：用ＨＢＩＧ（上海生物制品厂生产）２００ ＩＵ／次肌注，每周１次，同时用猪苓多糖（连云港东风制药厂生产）４０　ｍｇ（１０岁以下为２０　ｍｇ）／次，连续肌注２０　ｄ间断１０　ｄ，疗程３个月；Ⅱ组：单用猪苓多糖，用法同Ⅰ组；Ⅲ组：仅用肝泰乐、肌苷、复合维生素Ｂ等一般护肝药治疗，未用其它抗病毒药。

　　１．３  血清乙肝病毒标记物（ＨＢＶＭ）的检测  于治疗前和治疗结束时分别检测ＨＢＶＭ，前后检测用相同的试剂盒，由相同的实验人员操作。乙肝二对半（ＨＢｓＡｇ、抗ＨＢｓ、ＨＢｅＡｇ、抗ＨＢｅ、抗ＨＢｃ）用酶链免疫吸咐测定（ＥＬＩＳＡ），试剂盒购于珠海丽珠医药集团股份有限公司；ＨＢＶＤＮＡ用聚合酶链反应（ＰＣＲ）法检测，试剂盒购于上海复华实业股份有限公司生物技术开发中心。操作方法及结果判断参照试剂说明书进行。

　　１．４  统计学处理  计量资料各组治疗前后比较用配对ｔ检验，组间比较用Ｆ检验；计数资料用卡方检验或四格表确切概率法计算Ｐ值。

　　２  结果

　　２．１  治疗前后血清ＨＢＶＭ的变化  见表２。

　　表２  ３组治疗前后血清ＨＢＶＭ的变化（略）

　　３组中ＨＢｅＡｇ转阴率Ⅰ组最高，Ⅲ组最低。Ⅰ组与Ⅲ组比较，Ｐ＜０．００１；Ⅰ组与Ⅱ组比较，Ｐ＜０．０５；Ⅱ组与Ⅲ组比较，Ｐ＝０．０１。抗ＨＢｅ转阳率Ⅰ组与Ⅲ组比较，Ｐ＜０．０１。其余各项比较Ｐ值均＞０．１。

　　２．２  　治疗前后血清ＡＬＴ的变化  　Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组治疗前血清ＡＬＴ分别为（５３．０±４２．８）、（５９．７±４８．６）、（６１．０±４９．１）Ｕ／Ｌ，治疗后则分别为（３２．３±１７．６）、（３６．２±３１．３）、（４３．７±３０．６）Ｕ／Ｌ。结果表明，３组治疗后ＡＬＴ均较治疗前降低Ｐ＜０．０５～０．００２），降低的幅度Ⅰ组＞Ⅱ组＞Ⅲ组，虽以Ⅰ组为最高，但经Ｆ检验３组之间的差异尚未达到统计学意义（Ｐ＞０．０５）。３组间ＡＬＴ复常率（６２．５％、６６．７％、３８．９％）比较亦无显著差异（Ｐ＞０．０５）。

　　２．３  　副作用  　治疗期间三组均未见有心、肺、肾与造血系统的损害，无皮疹和关节痛。Ⅰ组有２例、Ⅱ组有１例出现头痛和一过性低热（＜３８℃），持续５～８　ｄ消失；Ⅰ组有３例、Ⅱ组有１例出现腹股沟淋巴结肿大轻压痛，持续７～１０　ｄ消失。

　　３  讨论

　　近年来，有实验研究证实了人体免疫系统内存在着独特型网络，即针对某一抗原产生的独特型抗体（Ｉｄ或Ａｂ１），能诱导产生抗独特型抗体（抗Ｉｄ或Ａｂ２）。Ａｂ２能模拟抗原刺激抗原特异性的淋巴细胞，在同一个体内诱导产生特异性与Ａｂ１相同的抗抗独特型抗体（抗抗Ｉｄ或Ａｂ３），后者能直接与抗原发生反应。胡其乐等［４］于正常人体内应用高价人抗ＨＢｓ，结果能明显地诱导产生抗ＨＢｓ。已有实验和临床资料表明，猪苓多糖具有免疫调节作用，能抑制ＨＢＶ的复制［５］。作者根据独特型网络免疫调节的理论，设想在应用猪苓多糖的基础上，联合应用ＨＢＩＧ治疗慢性ＨＢＶ感染可能会打破机体免疫耐受状态，激发患者体内的免疫网络反应，从而提高猪苓多糖的抗病毒效果。但在慢性ＨＢＶ感染者中，机体的免疫网络是否会像正常人那样发挥作用？目前有关这方面的资料尚不足。国内曾有人用高效抗ＨＢｓ治疗ＨＢｓＡｇ携带者，结果治疗后ＨＢｓＡｇ转阴率为２３．２％，抗ＨＢｓ的检出率为２５％，配合干扰素治疗慢性活动性肝炎，ＨＢｅＡｇ的转阴率高达８３．８％。本文的结果显示，应用猪苓多糖联合ＨＢＩＧ组，在ＨＢｅＡｇ阴转率、抗ＨＢｅ阳转率方面均显著高于单用猪苓多糖组和单用护肝药物组；而单用猪苓多糖组的ＨＢｅＡｇ转阴率也显著高于单用护肝药物组，说明猪苓多糖虽对ＨＢＶ有一定的抑制作用，但不及与ＨＢＩＧ联用时抗病毒作用显著。提示ＨＢＩＧ本身具有抗ＨＢＶ　复制的作用，　但这种作用的机制尚不清楚。本组应用ＨＢＩＧ病人中无１例ＨＢｓＡｇ转阴，亦无１例能检出抗ＨＢｓ，难以用上述的独特型网络学说加以解释，其原因仍有待进一步研究。

　　在降酶幅度方面，虽然猪苓多糖单用或与ＨＢＩＧ合用似较单用一般护肝药组为优，但经Ｆ检验三组间的差异尚未达到统计学意义（Ｐ＞０．０５），提示不论猪苓多糖单用或与ＨＢＩＧ合用在降酶方面并无特殊优点。比较三组ＨＢＶＤＮＡ的转阴率，虽Ⅰ组＞Ⅱ组＞Ⅲ组，但差异均未达到统计学意义。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组病人ＨＢＶＤＮＡ的转阴率均较低，仅分别为１５．２％、６．５％和３．２％，表明不论猪苓多糖单用或与ＨＢＩＧ合用，虽有一定的抗病毒作用，但要达到完全抑制病毒复制或彻底清除病毒还是不够的，加大剂量和延长疗程是否会增加疗效仍有待进一步研究。