刘铁军，王亚红，邹文爽
(长春中医药大学附属医院肝病科，130021)

 
治疗慢性乙型肝炎的首要目标是清除或持久性抑制乙肝病毒(HBV)在体内的复制，从而减轻肝脏炎症、坏死和纤维化病变，减少和阻止肝硬化及肝细胞性肝癌的发生。目前，临床上用于治疗乙肝的核苷类抗病毒药物有拉米夫定、阿德福韦、泰诺福韦、依曲西他平、L一脱氧胸腺嘧啶、Ly582563、B-LF4C、恩替卡韦。其中，阿德福韦、泰诺福韦、Ly582563是嘌呤核苷类似物；拉米夫定、依曲西他平、克拉夫定、L-脱氧胸腺嘧啶、B-LF4C是嘧啶核苷似物；恩替卡韦是脱氧鸟苷类似物。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦通过美国FDA批准，已广泛用于临床。

替比夫定是2006年10月25日美国FDA批准新型左旋核苷类药物，用于治疗慢性乙型肝炎。替比夫定是目前为止FDA批准的第4个治疗慢性乙肝的核苷(酸)类似物，也是其中惟一一种属于妊娠分类B级的药物。替比夫定具有抗病毒作用强、不良反应小、临床耐药发生率低、无致癌性、无致畸性、无致突变性、无线粒体毒性的优点，被认为有很好的临床应用前景。该药物于2007年4月8日在我国正式上市。

作用机制和作用特点
替比夫定(β-L-2''-脱氧胸腺嘧啶苷)对乙型肝炎病毒的DNA聚合酶具有特异性抑制作用，而对人类DNA 聚合酶或其他人类病毒的活性没有影响。

    替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒DNA多聚酶药物，具有选择性抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶的活性的作用。

替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物5''-腺苷。替比夫定5''-腺苷通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的5''-腺苷竞争，从而抑制HBV-DNA多聚酶的活性。通过整合到HBV-DNA中造成乙肝病毒DNA链延长的终止，从而抑制乙肝病毒的复制。替比夫定同时抑制乙肝病毒DNA第1链和第2链的合成，而且对第2条链的抑制作用更明显。替比夫定5''-腺苷浓度≤100 um时不会抑制人体细胞DNA多聚酶，浓度≤10 um时未观察到明显的细胞线粒体毒性。本品不被艾滋病毒核苷类逆转录酶抑制剂地丹诺新和司他夫定所拮抗，对人免疫缺陷病毒I型无活性，而且不拈抗阿巴卡韦、地丹诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦或齐多夫定的抗HIV活性。

药物动力学
健康志愿者与慢性乙肝病人服用替比夫定的药代动力学相似。在服用1～4小时(中值为2小时)后，低谷血药浓度为0.2～0.3μm/ml，1次/d, 600 mg/次，连续给药5～7天后达到稳态浓度，药物半衰期为15小时。单剂600 mg服用时，食物(高脂肪)、高能量不影响替比夫定的药代动力学。体外试验表明替比夫定与人血浆蛋白结合率低(3.3％)。口服后，本品在血液中被血浆和血细胞分开，并迅速在周围组织中分布。替比夫定对下列常见的任何一种人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D和CYP3A4。替 比夫定通过被动扩散的方式以原药的形式通过肾脏排出，肾脏分泌是清除替比夫定的最主要途径。因此，中、重度肾功能不全或正在进行血液透析者应相应调整剂量和服用方法。

在临床应用中的安全性适应证：本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制，并伴有血清氨基酸转移酶(ALT或AST) 持续升高，或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

一般不良反应：大部分不良反应为轻度或中度，常见虚弱、头痛、腹痛、恶心、(胃肠)气胀、腹泻和消化不良。但这些不良反应均能够耐受，没有必要进行剂量调整或中断服药。

注意事项：①病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。②对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用替比夫定慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适时调整剂量。③单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，甚至有致命的危险。④对发育中的人类胚胎 的危险性尚不明确，所以建议用替比夫定治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

禁忌证：本品禁止用于已证实对替比夫定及本品的其他任何成分过敏的病人。