雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)仍然是一种不可治愈性疾病，对化疗、放疗等各种治疗均不敏感，中位存活时间仅18～20个月。随着肿瘤分子细胞生物学的发展，分子靶向治疗在诸多肿瘤的治疗中取得了突破性的进展，代表了肿瘤生物治疗的最新发展方向。近年来，对晚期前列腺癌的分子靶向治疗也进行了卓有成效的研究。

目前共有200余种化合物进入临床研究，根据药物作用的细胞信号靶点，我们将前列腺癌分子靶向治疗的药物分为以下几类。

1、抗血管形成制剂
血管形成是肿瘤得以增殖并发生转移的前提条件。血管内皮生长因子(VEGF)是血管形成的关键性因素，与前列腺癌的分期和预后密切相关⋯。目前进入前列腺癌临床试验的抗血管制剂主要有以下几种。

1．1、贝伐单抗(阿瓦斯丁，bevacizumab，avastin)

抗VEGF的人源化单抗，能够与VEGF结合并使之失活。2004年FDA批准其用于治疗转移性结肠、直肠癌，对转移性肾细胞癌的II期临床试验也达到了预期效果。大规模II期临床试验已经证实了联合应用多西紫杉醇(DOC)、雌二醇氮芥和贝伐单抗治疗AIPC的安全性和有效性，在此基础上，CAGB90401的III期临床研究将对比DOC联合强的松、DOC联合贝伐单抗的疗效，计划3年时问研究1020例病人。

1．2、沙利度胺(thalidomide)

是第一种用于治疗前列腺癌的抗血管形成制剂，属谷氨酸衍生物。II期临床研究显示，单独应用沙利度胺治疗AIPC，14％的病人PSA下降50％以上J。联合应用环磷酰胺的I期临床研究中，16例AIPC患者总体PSA下降率23％，且耐受性良好J。随机II期临床研究中，联合应用DOC中位存活时间高达28．9个月J。泰素(paclitaxe1)+雌莫司汀+沙利度胺治疗AIPC患者的II期临床研究中，38例患者76％PSA下降50％以上，但血栓性事件发生率达18％，尚需进一步评价该三联用药的安全性和有效性。。J。

动物实验显示，沙利度胺类似物一来那度胺(1enalidomide，revlimid)的抗肿瘤活性是沙利度胺的5000倍，目前正在进行联合DOC治疗AIPC的I期临床研究，并发现对DOC耐药的病人亦有效J。新的副作用较小的沙利度胺类似物CC一5013、CC一4047治疗前列腺癌的II期临床研究正在进行J。

2、多靶点蛋白激酶抑制剂
酪氨酸蛋白激酶在前列腺癌细胞信号传导过程中发挥着重要作用。目前进入前列腺癌临床研究的主要有以下几种。

2．1、伊马替尼(格列卫，STI571，imatinib，glivec)
最初报道能够与ATP竞争结合BCR—ABL激酶，阻止底物的酪氨酸残基磷酸化。伊马替尼对慢性髓系白血病有确切疗效，是分子靶向治疗中最成功的范例。后来发现其与血小板衍生生长因子(PDGF)受体结合后亦可抑制该受体的酪氨酸激酶活性。中、高危前列腺癌患者接受6周200—300mg口服该药物，观察到微血管内皮细胞凋亡9J。I期临床研究中，21例患者应用伊马替尼和DOC，其中8例(38％)PSA下降50％以上，持续时间超过18个月lo]。

Anderson癌症中心和美国国家癌症研究所正支持该联合用药的随机二线研究。

2．2、索拉非尼(多吉美，sorafenib，BAY43—9006)、苹果酸舒尼替尼(SU11248，sutent，sunitinibmalate)能够抑制VEGF受体的酪氨酸蛋白激酶活性，对PDGF受体、Raf一1、B—Raf等多种蛋白激酶也有抑制作用，因此被认为是多靶点激酶抑制剂。舒尼替尼对多种实体瘤具有抗肿瘤活性，最近被FDA批准为治疗晚期肾细胞癌以及对甲磺酸伊马替尼不能耐受的胃肠间质瘤。目前正在进行这类制剂治疗AIPC的II期临床研发。

2．3、ZD6474(zactimaTM，vandetanib)是一种强效的VEGF受体一2酪氨酸蛋白激酶抑制剂，在较高剂量时能够抑制表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶活性。目前正在进行治疗前列腺癌的临床前研究⋯J。

3、表皮生长因子受体(EGFR)信号通路靶向药物EGFR／HER家族的靶向药物近年来发展很快。但令人遗憾的是，多宗大样本病例研究中，尚未证实哪种HER家族抗体或小分子抑制剂对前列腺癌有显著疗效。该途径的代表性药物有以下几种。

3．1、HER1／EGFR酪氨酸蛋白激酶抑制剂

该类药物能够与ATP竞争结合受体，抑制激酶的活性，使多种肿瘤生长受到抑制。代表性的药物有吉非替尼(iressa，gefitinib，ZD1839)和埃罗替尼(erlotinib，tarceva，OSI771，R1415，CP358774，NSC718781)。但II期临床研究发现单独应用吉非替尼对AIPC的效果较差¨，目前美国国家癌症研究所正在支持一项旨在评估埃罗替尼联合DOC治疗AIPC的临床研究，初步研究发现联合用药与单独应用DOC总体生存期并无明显差别_l。

3．2、抗HER1单克隆抗体

代表药物为西妥昔单抗(cetuximab，IMC—C225，erbitux)。2004年FDA批准西妥昔单抗联合伊立替康用于EGFR表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结、直肠癌。体外研究发现，西妥昔单抗联合1，25一二羟维生素D3能够有效抑制前列腺癌DU一145细胞的增殖并促进凋亡。

3．3、抗HER2单克隆抗体

代表性药物为曲妥珠单抗(赫赛汀，trastuzum—ab，herceptin)，虽然在治疗晚期乳腺癌中取得了成功，但其对转移性前列腺癌的疗效并不理想。帕妥珠单抗(pertuzumab，rhuMAb2C4)是第二代重组的人源化抗HER2单抗，与HER2受体胞外域的二聚体化部位结合后，能阻止HER2与其他HER受体形成二聚体。应用帕妥珠单抗的II期临床研究中，无1例AIPC病人达到初次终检点(PSA下降50％以上)，因此，单用帕妥珠单抗对AIPC治疗无效¨。HER信号通路靶向药物对前列腺癌疗效较差，可能是因为剂量不足难以达到靶向抑制作用，也可能是因为EGFR和HER2通路在前列腺癌的发展过程中并未起到关键性作用。事实上，尽管许多前列腺癌中HER2表达增高，但基因扩增较为罕见，这不同于乳腺癌J。虽然单独应用HER激酶抑制剂对前列腺癌无效，但联合应用其他制剂如抗雄激素药物却证实有效。

4、内皮素信号通路靶向药物

转移性前列腺癌中内皮素、内皮素受体表达增高，且内皮素水平与疾病的进展有关。在骨转移灶内，内皮素一1能够活化富含其受体的成骨细胞，参与成骨性骨损害的病理改变。

阿曲生坦(atrasentan，ABT一627)是一种选择性内皮素受体拮抗剂。809例转移性AIPC患者参与的III期临床试验中，口服阿曲生坦组尽管在生活质量评分、疼痛评分、碱性磷酸酶、PSA下降程度有一定优势，但疾病进展时间并无统计学差异。基于其尚有心血管毒性，该药物并未被批准使用。另外一种内皮素A受体拮抗剂ZD4054目前正在进行II期临床研究j。DOC联合阿曲生坦治疗AIPC的III期临床试验也在进行中。

5、其他信号通路靶向药物

5．1、PI3K／AKT通路靶向药物
晚期前列腺癌中PI3K／AKT通路抑制剂FFEN通常缺失或丧失功能，导致该通路活化，使前列腺癌细胞凋亡受到抑制。雷帕霉素衍生物CCI一779正在进行临床I、II期试验，将来有望用于治疗前列腺癌¨。

依维莫司(everolimus，RADO01)是PI3K／AKT通路关键信号蛋白mTOR激酶的抑制剂，与上游的EGFR酪氨酸蛋白激酶抑制剂吉非替尼联合应用治疗前列腺癌，正在进行II期临床试验]。

5．2、泛素一蛋白酶体途径靶向药物

蛋白酶体在肿瘤细胞增殖、对抗化疗、产生耐药性等方面具有重要作用。保特佐米(波替单抗，bort—ezomib，velcade，PS一341)是FDA批准的第一个用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂。I／II期临床试验中，67例AIPC患者联合应用保特佐米和DOC，PSA反应率为28％，11％部分缓解，另外67％疾病稳定，联合用药并未增加毒性。但II期临床研究中，联合应用保特佐米和DOC并不比单用DOC更具有优势，因此认为保特佐米对于AIPC患者无效。

5．3、金属基质蛋白酶靶向药物BMS一275291是一种选择性金属基质蛋白酶抑制剂，II期临床试验中，80例AIPC患者接受BMS一275291，每日给药一次，表现出良好的耐受性。但对生存时间的影响还需进一步研究。

5．4、RANK—RANKL途径靶向治疗

该通路与前列腺癌骨转移密切相关。RANK存在于破骨细胞的表面，其配体RANKL是生子因子和细胞因子刺激后成骨信号放大的最终途径。骨保护素(osteoprotegerin，OPG)和RANK—Fc是目前正在开发的与RANKL相竞争的化合物。OPG能够阻断RANKL与RANK的结合，OPG—Fc融合蛋白包含OPG的结合域，能够结合游离的RANKL，抑制转移肿瘤的生长。

另一种RANKL的中和抗体denosum—ab正在进行临床试验。

5．5、Bcl一2途径靶向治疗

多数前列腺癌高表达抗凋亡蛋白Bcl一2和／或Bcl—xL。棉籽中的天然多酚～棉酚，近来被证明是Bcl一2和Bcl—xL的强效小分子抑制剂，能够增加前列腺癌PC3细胞对射线的敏感性。对于Bcl一2／Bcl—xL过表达的AIPC，棉酚是一种有前途的新型分子靶向药物。

奥利默森钠(oblimersensodium，genasense，G3139)是直接作用于bcl一2mRNA的硫代磷酸酯反义寡核苷酸。II期临床试验中，28例AIPC患者联合应用奥利默森钠和DOC，PSA反应率为52％，中位存活时间l9．8个月，推荐剂量下没有严重毒性反应J。欧洲癌症研究与治疗协作组(EORTC)正在进行随机II期临床试验，对比DOC和DOC联合奥利默森钠的疗效。

必须认识到，细胞信号转导系统是一个复杂的、多因素交叉对话的蛋白网络系统，大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程。并且处于不同分化阶段的肿瘤细胞表现出明显的异质性，包括药物作用靶点表达的异质性，使得单一途径的靶向治疗往往不足以遏制肿瘤进展。传统雄激素阻断疗法的局限性可能就在于作用的单靶点性。多靶点联合阻断信号传导在诱导凋亡和抑制浸润方面都优于单独用药，是目前肿瘤治疗和药物研发的方向。
多靶点治疗的实现途径首先是联合用药，目前进行的大多数临床试验是以DOC为基础，联合应用分子靶向药物。联合用药能够优势互补，但仍有毒副作用增加的顾虑。其次是通过单一用药实现多靶点抑制作用：细胞内的分子伴侣热休克蛋白(HSP)90是其中很有前途的治疗靶点。HSP90在肿瘤细胞中以超级伴侣形式存在，对多种肿瘤蛋白的稳定和功能是不可或缺的。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够使HSP90乙酰化，格尔德霉素、17一AAG等可干扰ATP与HSP90的结合，上述作用均可破坏HSP90的伴侣功能，促进肿瘤蛋白的降解，进而抑制肿瘤相关的多条信号通路。这类药物目前正在进行治疗前列腺癌的前期临床研究。

迄今为止，很多分子靶向药物已经在肿瘤治疗中起了极其重要甚至是奇迹般的作用，有些已经按照循证医学的原则进入了肿瘤标准治疗方案。随着对人类基因组学、蛋白质组学的深入了解，高新技术如高通量药物筛选的进步，将会涌现出更多、更为有效的治疗靶点和靶向药物。可以预见，分子靶向药物有希望使晚期前列腺癌的治疗跨入一个全新的时代。