【摘要】目的：观察多西他塞联合甲地孕酮治疗治疗激素抵抗性前列腺癌的疗效和毒副作用。方法21例经雄激素阻断治疗失败的雄激素抵抗性前列腺癌患者采用多西他塞联合甲地孕酮治疗，多西他塞75mg/m2  ivdrip d1,8，甲地孕酮160mg/d,连续口服，28d为1周期。直至病情进展或毒副反应患者无法耐受。结果:21例平均随访15个月，PSA缓解率61.9%，有效持续时间平均12.6个月，9例可测量病灶，有效率66. 7%，CR44.4%，PR22.2%，疼痛缓解率47.6%，其中疼痛缓解时间平均为16个月，全组中位生存期13个月，1年生存率47.6%，生活质量明显改善。毒副反应为胃肠道反应和骨髓抑制，但均可耐受。结论：多西他塞联合甲地孕酮治疗治疗激素抵抗性前列腺癌的临床疗效显著，毒副反应可以耐受，可作为激素抵抗性前列腺癌的一种治疗方法。

[关键词]   多西他塞；甲地孕酮；前列腺癌/激素抵抗型；化学治疗

前列腺癌是雄激素依赖或部分依赖的肿瘤，内分泌治疗是治疗前列腺癌的常用方法。但在内分泌治疗1~2年后肿瘤细胞逐渐由激素依赖性转变为激素非依赖性，但是对于预后较差的激素抵抗性的前列腺癌,目前的治疗方法主要是化疗。2003年6月至2005年1月,我们应用多西他塞联合甲地孕酮治疗激素抵抗性前列腺癌(HRPC)患者21例,疗效满意,现报告如下。

材料与方法

一、一般资料

本组21例。年龄56~76岁,平均69岁。21患者中例均经病理证实为前列腺癌。病理分级:G210例、G34例、G43例，GX4例; 临床分期:C期11例,D期14例。临床分期:C期7例、D1期6例,D2期8例，8例中均合并有骨转移。21例患者中9例行根治性前列腺癌切除术并行去势手术，其余12例均行去势手术,8例行前列癌根治性放射治疗，剂量64Gy~80Gy。所有患者行内分泌治疗时间4个月~3年，平均13个月，治疗前血PSA41~171ng/ml。9例患者有经超声或CT证实可测量的盆腔或腹腔软组织转移灶，3例患者有可触及的锁骨上或腹股沟淋巴结转移。

二、入选标准

1、前列腺癌经过正规抗雄激素治疗后复发者或经过正规的抗雄激素治疗3～6月后，血PSA下降至正常后重新升高，病情未得到控制者；行根治性或姑息性放疗结束后3个月；

2、均未接受过紫杉醇类或其他药物化疗，不同时行放疗；

3、主要器官心肝肺肾功能正常；

4、全组患者功能状况Kamofsky评分≥70分；估计生存时间>6月；停止抗雄激素治疗4周以上。

三、治疗方法

多西他塞(商品名艾素、江苏恒瑞医药股份有限公司产品)75mg/m2  静脉注射第1、8天；甲地孕酮160mg/d，连续服用，21天或28天为1周期，治疗过程中根据患者的反映情况，如血象变化、肝肾功能和心肺功能等调节化疗周期时间，治疗同时应用抗过敏、制酸、止吐等。此方案连续应用,直至治疗无效或毒副反应无法耐受。每周期结束查血PSA,如有软组织转移灶,每2周期CT检查评价1次。患者化疗次数2周期~6周期，平均4周期。
四、疗效及毒副作用评价

主观反映根据排尿困难，尿频、尿痛、血尿、骨痛等症状的变化分为症状消失、症状改善、症状稳定和症状加剧。客观反应根据血清PSA下降>50%，且维持>1个月定义为部分缓解，直肠指诊和经直肠超声或CT检查前列腺肿块或转移灶大小，或可测量软组织转移灶缩小>50%等。将疗效分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定(SD)和进展(PD)。不良反应评价按照WHO抗癌药物急性亚急性毒性反应分度标准。

五、统计学处理

采用SPSS11.0软件包作统计学处理

结 果

1．随访：
21例患者治疗 结束后每2个月随访1次至病情进展，随访内容包括症状、体征、肝肾功能和盆腔或其他转移部位的转移灶部位，其他检查如全身骨扫描、头颅 CT、MRI等则由主管医师根据患者不同情况决定。截止2006年1月31日中位随访时间15个月，无1例失访，随访率100%。
2．近期疗效：
9例患者的血PSA下降至正常水平（<4ng/ml），PSA下降>50%4例，5例PSA变化不明显，3例化疗2周期后PSA升高。PSA缓解率61.9%，PSA有效的患者从治疗前(81.5±23.4)ng/ml下降至治疗后(19.3±17.6)ng/ml,有效持续时间4～27个月,平均12.6个月。

9例可测量软组织转移灶缩小6例,其中CR4例软组织转移灶消失，有效持续时间12个月，PR2例软组织转移灶缩小>50%，有效持续时间7个月。在客观指标改善的同时，患者发热、骨痛症状及体力状态也明显改善，疼痛缓解率47.6%。其中疼痛缓解时间平均为16个月。

3．生存率：

全组中位生存期13个月，1年生存率47.62%。
4．毒副作用：本组治疗期间发生过敏反应1例，占4.76%，白细胞减少6例，占28。57%，其中Ⅰ~Ⅱ度血白细胞减少(3.0～3.9×109/L)4例（19.04%）, Ⅲ~Ⅳ2例（9.52%）。恶心、呕吐3例，脱发2例，肝脏转氨酶轻度升高1例。无不能耐受毒副反应而退出治疗病例。

讨  论

前列腺癌是雄激素依赖或部分依赖的肿瘤，内分泌治疗是治疗前列腺癌的常用方法。切除睾丸是列腺癌内分泌治疗首选最根本的治疗方法，不能或不愿意切除睾丸的前列腺癌患者可用雌激素对抗雄激素治疗，70%～80%的患者肿瘤消失，部分消失或病情稳定。而对于激素抵抗的激素抵抗型前列腺癌(Hormonerefractory  prostatecancer，HRPC)患者的预后较差，其中位生存期仅6～12个月[1]。化疗可以缓解症状，改善患者体力状况，延长无进展生存期，并有可能延长HRPC患者的总生存期[2]。
既往应用的米托蒽醌和雌莫司汀是FDA批准可用于治疗前列腺癌的化疗药物，但是与单用激素相比，虽可以改善患者的生活质量，降低血清前列腺特异性抗原(PSA)水平,但均未延长患者的生存时间[3]，治疗效果不令人满意。
最近几年，紫杉类药物，特别是多西紫杉醇在激素非依赖性前列腺癌治疗中显示了一定的优势。2004年全美临床肿瘤年会(ASCO)上，两项多西紫杉醇联合化疗治疗激素难治性前列腺癌的临床研究结果显示能改善生存期。泰索帝诱导细胞凋亡的机制主要被认为是促进微管聚合,阻止微管正常的生理解聚,影响细胞有丝分裂过程,同时伴有抑制bcl-2和bcl-xl的基因表达[4]。多西他赛（艾素）可破坏微管合微观蛋白二聚体间的动态平衡，可逆性地优先与微管蛋白的β亚单位结合，诱导和促使微管蛋白聚和成微管，同时抑制微管的解聚，产生稳定的微管束，从而抑制了细胞的有丝分裂和增值。美国FDA于2004年5月19日批准泰索帝联合泼泥松静脉给药治疗晚期转移性前列腺癌。
甲地孕酮因副作用小、有效率高被认为是一种很有前途的药物,已证实对前列腺癌有确切疗效[5]。其治疗前列腺癌的作用机制可能为：在垂体水平上，通过负反馈，减低黄体生成素的生成，间接减低睾丸和肾上腺皮质分泌睾丸酮；在整体水平上，阻止睾丸酮变成二氢睾丸酮，并促进睾丸酮的降解；在靶细胞水平上在前列腺组织阻断雄激素受体。而且甲地孕酮可控制前列腺癌肿瘤患者的面部潮红[6]并且增加患者食欲，促进蛋白质的合成，减轻恶液质状态，提高生活质量。
前列腺癌生长缓慢,即使是其中生长较快的肿瘤,也只有很小一部分细胞(<5%)处于S期,并对化疗敏感。因此前列腺癌化疗需要持续给药才能产生疗效。HRPC患者年龄多>70岁,长期患病,全身情况差,并可能伴有其他全身疾病,往往难以耐受静脉化疗产生的严重毒性反应。
泰索帝和prednisolone(泼泥松)联用泰索帝和泼泥松联合应用有增强的作用,对HRPC有明显的临床效果。Eisenberger等报告了TAX327研究的最新结果[7]，我们根据其的实验结果设计了此方案。
本研究表明应用多西他赛联合甲地孕酮治疗HRPC，PSA缓解率显著为61.9%，有效持续时间长，疼痛缓解率高，较Eisenberger等报告的泰索帝3周方案联合泼尼松肿瘤缓解率的12.1%，疼痛缓解率34.6%及ＰＳＡ缓解率45.4%效果显著。我们认为甲地孕酮代替强的松可明显提高抗肿瘤的效果。本治疗组患者的生活质量明显改善，表现为体重增加等，使用甲地孕酮缓解了因为长期应用激素引起的潮热和心血管并发症。其毒副反应为胃肠道反应和骨髓抑制，但均可耐受。但是长期应用的不良反应包括寒战、体重增加和腕管样疼痛，在我们的治疗组中没有出现。
多西他赛最常见的毒副反应是最初几分钟内的过敏反应，我们在静滴第一天、静脉滴注时和注射后均预防性应用地塞米松8mg口服，在每次治疗前化验血象和肝肾功能，密切观察胃肠道反应和骨髓抑制，及时对症处理。我们应用多西他塞75mg/m2   的剂量采用第1、8天分开静脉注射的办法，减轻了毒副作用，仅有2例出现Ⅲ~Ⅳ度血白细胞减少(3.0～3.9×109/L)，经过粒细胞集落刺激因子治疗，患者安全的接受了足量的化疗。
本组初步结果表明，多西他赛联合甲地孕酮治疗HRPC临床效果显著，毒副作用可以耐受，可作为激素治疗失败HRPC患者的治疗方案。