迄今 ,慢性乙型肝炎尚无特效治疗方法 ,但慢性乙型肝炎患者肝功能持续损害 ,将影响其预后。目前较理想的治疗方案为应用抗病毒药物。近年来体外研究表明 ,广谱抗病毒药物膦甲酸钠 (可耐 )对乙肝病毒 D N A聚合酶具有抑制作用。
国外报道对急性暴发性病毒性肝炎有较好疗效。由上海市传染病医院、上海长海医院、上海市第六人民医院和上海瑞金医院组成的可耐临床协作组 ,在 19 9 9年 6月～ 12月应用可耐注射液分别治疗慢性乙型肝炎 22、 12、 7、 6例 ,旨在探讨其对慢性乙型肝炎的疗效和安全性。
研究方法
1.病例选择
( 1)入选标准 :
①符合 19 9 5年北京第五次全国传染病与寄生虫病学术会议所修订的慢性乙型肝炎诊断标准 ,且满足斑点杂交法 HB e A g和 /(或 ) H B V D N A阳性。
②治疗前 3个月未用过抗病毒药或抗病毒药物治疗无效者。
③年龄 16岁～ 60岁 ,孕、产及哺乳期妇女除外。
④患者同意接受可耐治疗。
⑤无急、慢性肾炎或肾功能不全史。
( 2)剔除标准 :
①癫病患者。
②对膦甲酸钠过敏者。
2.药物来源
可耐注射液由江苏省连云港正大天晴制药有限公司提供。
3.治疗方法
可耐每次 2. 4g , 5%葡萄糖或生理盐水稀释后静脉滴注 ( 2小时滴完 ) ,每 12小时 1次 ,疗程 28天。
为减轻或消除不良反应 ,每位患者每日静脉滴注 5%葡萄糖或生理盐水 500m l。
4.停药标准
( 1)完成疗程。
( 2)出现严重不良反应。
5.观察指标
( 1)每日观察症状、体征变化 ,并每周记录 1次。
( 2) A L T、 TB I L、 A /G每周 1次。
( 3)血清学及病毒复制指标 (乙肝病毒抗原抗体 5项 ) , HB V D N A治疗前、治疗 2周、治疗结束时及治疗后 3个月时各查 1次。
( 4)血、尿常规每周查 1次 ,至停药后 1周 ,如有异常则至恢复正常。
( 5)肾功能 ( BU N、 C r )、血糖、电解质 ( K、 N a、 C l、 C a、 P、 M g )每周查 1～ 2次 ,至停药后 1周 ,如有异常则根据肾功能调整药物剂量 ,并监测肾功能直至恢复正常。
6.疗效评估方法 :
( 1)显效 :自觉症状消失或明显好转 ;肝功能检查 A L T、 T B I L恢复正常 , HB e A g和 H B V D NA阴转。
( 2)有效 :自觉症状好转或稳定不变 ;肝功能检查 A L T、 T B I L较前降低≥ 50%以上 , H B e A g或 H B VD N A阴转。
( 3)无效 :达不到以上标准或病情进展者。
7.不良反应判定标准
不良反应按肯定有关、可能有关、可能无关和肯定无关标准判定。
8.统计学方法
肝功能、生化指标治疗前 (后 )用 u检验 (α =0. 05,β =0. 05)。
结果
1.一般情况

本组 47例均为慢性乙型肝炎病人 ,符合入选标准。男性 43例 ,女性 4例 ;年龄 16岁～ 48岁 ,平均 ( 30. 7± 8. 1)岁 ;病程 7个月～ 5年。其中慢性轻度 24例 ,中度 20例和重度 3例。 47例病人中 40例以前未用过抗病毒药物 , 7例曾用 I N F -α治疗无效。 44例完成整个治疗疗程 , 3例治疗中停药退出研究。
2.临床症状、体征变化
完成治疗疗程的 44例病人在治疗前均有不同程度的乏力、纳差、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状 ,经治疗后有较明显的改善 ,但体征变化不大。
3.肝功能改善
治疗前 44例病人 A L T均为异常 ( 50～ 630U /L ) ,平均 ( 17. 0± 138. 9 ) U /L ,治疗结束时有明显下降 , A L T为 ( 82. 8± 9 7. 2) U /L ( P <0. 01)。其中恢复正常 18例 ( 40. 9 % ) ,明显好转8例 ( 18. 2% )。本组病例 37例在治疗前 T B I L >17. 1μ m o l /L ,最高达 19 2μ m o l /L ,平均为( 42. 6± 36. 3)μ m o l /L ,疗程结束时 T B I L有较明显下降 ,为 ( 28. 1± 27. 7)μ m o l /L (P <0. 01)。其中恢复正常 13例 ( 38. 2% ) ,好转 11例 ( 32. 4% )。 A /G比值天明显变化 ( P >0.05) (见表 1)。
4.乙型肝炎病原学指标变化
本组病人治疗前 36例 H B e A g为阳性 ,治疗结束时 8例出现阴转 ( 22. 2% ) ,其中 3例出现 H B e A g /HB e A b血清转换。治疗结束后 3个月时 , 8例阴转病例仍为阴性 ,同时又出现 2例阴转。而 H B V D NA治疗前 44例均为阳性 ,治疗 4周后 10例 ( 22. 7% )转为阴性 ,停药观察 3个月时 2例又转为阳性 ,同时又出现阴转 4例 ,转阴率为 27. 3% , HB s A g治疗前、后无显著变化 (见表 2)。
5.不良反应
在治疗期间肾功能、电解质、血常规及尿常规未发现异常变化。但在治疗中 , 4例在用药第 1周有程度不等的低热 ,最高体温为 37. 8℃ ,无需特殊处理可自愈 ;3例病人出现恶心 ,减慢输液速度可缓解 ;1例出现腰酸 ,但肾功能和尿常规正常。 1例出现脱发。 3例病人退出 ,其中 2例因在治疗第 1周有头痛 ,而自行退出治疗 ,停药后头痛消失 ;另 1例未满疗程 ,自动退出。上述不良反应因与用药有密切的时间关系 ,或停药后症状消失 ,故称可能有关。
讨论
膦甲酸钠为非核苷类广谱抗病毒药 ,可抑制人类巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、 E B病毒和水痘带状疱疹病毒等多种病毒的 D N A聚合酶。体内外实验证明 ,对乙型肝炎的 D N A聚合酶亦有抑制作用。我们应用连云港正大天晴制药有限公司生产的膦甲酸钠 (可耐 )注射液静脉滴注 2. 4g ,每日 2次 , 28天为 1疗程 ,治疗慢性乙型肝炎病人 44例。结果显示 , 44例 H B V DN A阳性者 ,疗程结束时 10例 ( 22. 7% )出现阴转 ;治疗前 36例 H B e A g阳性 ,治疗结束时 8例 ( 22. 2% )出现阴转 , 3例出现 H B e A g /H Be A b血清转换 ,并且 5例同时出现 H B VD N A和 H B eA g阴转。提示虽然给药时间较短 ,但已具有较好的抑制乙型肝炎病毒复制的效果。

本研究资料表明 , 44例患者从治疗前肝功能 A L T平均 ( 178. 0± 138. 9 ) U /L ,至治疗结束降至 ( 82. 8± 9 7. 2) U /L ,其中恢复正常 18例 ( 40. 9 % ) ,好转 8例 ( 18. 2% ) ;34例血清胆红素增高者从 ( 42. 6± 36. 3)μ m o l /L下降至 ( 27. 1± 27. 7)μ m o l /L , 13例 ( 38. 2% )恢复正常, 1 1例 ( 32. 4% )明显好转 ,上述两项统计学处理均有显著意义 , P <0. 01。提示该药具有抑制乙型肝炎病毒复制时也有改善肝功能的作用。

在本组试验病例中 ,不良反应大多较轻 ,发生率为 23. 9 % ,主要表现为低热、恶心、头痛、腰酸和脱发 ,未发生任何严重不良反应。但由于本试验疗程较短 ,观察病例数较少 ,其在慢性乙型肝炎治疗中的确切疗效和安全性尚有待进一步研究。