Genzyme公司日前宣布，欧盟批准Cerezyme (伊米苷酶，imiglucerase)的一项新适应证，用于治疗III型代谢病。这项决定是在2003年6月欧盟发布的有关专利药物Cerezyme扩大标签的积极意见的基础上作出的。 Cerezyme的标签将增补这么一条：该产品适用于确诊为I型或III型戈谢病的且有显著非神经临床表现的患者的长期酶替代治疗。 在欧洲扩大Cerezyme 的标签主要是为了确保治疗中的戈谢病患者能够持续以该药物治疗，而并不指望增加使用Cerezyme的病人总数。 戈谢病是一种常染色体隐性遗传所造成的葡糖脑苷脂沉积症，是脂类沉积症中最常见者。其临床特征为脾、肝肿大，脾功能亢进，骨骼病变，也可以出现造血系统和中枢神经系统症状。 【病因和发病机制】 本病系因β-葡糖脑苷脂酶缺乏，致使葡糖脑苷脂不能水解成神经酰胺和葡萄糖、大量沉积于全身的网状内皮系统细胞内，以脾、肝和骨骼等为主。β-葡糖脑苷脂酶的编码基因位于lq2l，长约7Kb，含有11个外显子，已知该基因突变种类繁多，包括点突变、插入和缺乏等，其中以点突变1226G和1448C最为多见，由此造成酶分子结构发生不同的变异，酶活性缺陷程度亦不等，在临床上本病有3种不同表现的类型。Ⅰ型戈谢病不同于Ⅱ、Ⅲ型，其脑组织中并无节苷脂降解生成的葡糖脑苷脂累积，可能是因为该型患者的脑组织中尚保留有β-葡糖脑苷脂酶同功酶的活性所致。 近年研究发现；β-葡糖脑苷脂酶尚需与Sap-C结合成复合体后始能充分发挥其降解作用，Sap-C(或称Sap-2)是一种硫酸脑苷脂激活蛋白，它的编码基因位于10q21，已证实该基因的突变可导致Sap-C缺陷，并造成与Ⅲ型类似临床表现的类戈谢病。 【病理】 患儿全身网状内皮系统中均有特殊的戈谢细胞浸润。戈谢细胞是由脾脏的组织细胞、肝脏的Kupffer细胞、肺泡的巨噬细胞和其他器官内的单核细胞族转变形成；是一种直径达20～100μm的充满脂类的大型细胞，呈圆或卵圆形，含一个或数个偏心的圆形或不整形胞核，染色质粗糙，胞浆浅兰色，量多，有纤维条纹结构，如皱纹纸样。电镜下可见胞浆中有特异性的管状脑苷脂包涵体。糖原染色(PAS)和酸性磷酸酶染色呈强阳性，苏丹黑染色阳性。其浸润部位以脾髓质为主，其他如肝窦状隙、肾小球、肺泡毛细血管、淋巴结、骨髓以及脑神经组织等均可被侵犯，亦偶见于胰腺、甲状腺和肾上腺等内分泌腺体。 除具有戈谢细胞浸润特征外，患儿各器官尚可发生不同程度的其他病理改变，如：脾脏正常结构遭破坏和纤维化；肝脏有不同程度的纤维化；脊椎骨、股骨呈骨质囊性侵蚀和病理骨折；脑内的颅神经核、基底节、丘脑、小脑和锥体束等处的神经元退行性变等。 【临床表现】 根据临床症状的差异，本病可分为3型。同一家族中发病者都属相同类型。 1.Ⅰ型即慢性(非神经)型是最常见的一型，其β-葡糖脑苷脂酶活性约为正常人的18%～40%。发病年龄可自生后数月至70岁间的任何阶段，多数在学龄前期因肝、脾肿大和贫血就诊。在发病早期，仅有脾肿大和轻度贫血。随着病程进展，脾脏增大显著，并出现脾功能亢进现象，贫血显著，白细胞和血小板亦减少。至晚期时，生长发育显著落后，腹部明显膨胀，各种症状加重，贫血加重，白细胞和血小板明显减少，常伴有感染和皮肤粘膜出血倾向。淋巴结轻度肿大。肝功能受损，常见食道静脉曲张、Ⅸ因子等凝血因子缺乏。骨髓被浸润导致严重骨痛和关节肿胀，X线检查可见普遍性骨质疏松、髓腔增宽、股骨远端呈烧瓶状和股骨头无菌性坏死等局限性骨质破坏甚至骨折。年长患者面部和四肢暴露部位常见色素沉着和肺部浸润症状。 2.Ⅱ型又称为急性(神经)型，发病年龄自新生儿期至18个月，以3～4个月为多见。其β-葡糖脑苷脂酶活性低于正常人的5%，是预后最差的一型。初起症状以哭声微弱、吸吮能力差和肝脾进行性增大为主，继而出现吞咽困难、斜视、头后仰等症状。多数患儿在6～9个月时发生肌张力增高、腱反射亢进、喉喘鸣、惊厥和病理反射等神经系统症状。肺内可有大量戈谢细胞浸润或并发肺炎，多有咳嗽、呼吸困难和紫绀。一般在2岁以内死于肺部感染。 3.Ⅲ型即亚急性(神经)型较少见，其β-葡糖脑苷脂酶活性约为正常人的12%～20%。本型常在2岁左右时发病，初起以脾肿大为主，肝脾肿大发展缓慢。经过3～7年的无明显症状期后逐渐出现神经系统症状，如斜视、肌痉挛、智能低下和惊厥发作等。晚期出现骨骼病变、脾功能亢进、全血细胞减少和出血症状。患儿常在神经症状出现后2年左右死亡。 【诊断】 对肝脾肿大患儿，不论是否伴有贫血、血小板减少、骨质缺损等其他疑似症状，都应考虑本病的可能性。论断依据为： 1.典型的临床症状和体征。 2.戈谢细胞检查 患儿骨髓、脾、肝或淋巴结穿刺液均可供检测。 3.血清酸性磷酸酶增高。 4.β-葡糖脑苷脂酶活性测定 通常采用外周血白细胞或培养皮肤成纤维细胞进行。由于人体组织中含有多种β-葡糖苷酶，如所选的方法不当，则结果不尽可靠，必须注意。 5.DNA分析较酶法诊断可靠，但是本病基因突变种类繁多，尚有目前尚未查明者，因此分析结果正常者亦不能完全排除本病。 【治疗】 对Ⅱ型主要为对症治疗。 【产前诊断】 对有本病家族史的孕妇，可测定培养羊水细胞或绒毛细胞中的β-葡糖脑苷脂酶活性、进行产前诊断。近来，亦已开始藉助PCR方法进行DNA分析，更为容易。 关于思而赞 -酶替代治疗 酶替代治疗 酶替代疗法 (ERT)之前, 如何缓解症状是疾病治疗的关注点。主要集中在止痛、输血、骨和关节手术以及脾脏切除等[1]。这些方法目前在戈谢氏病治疗中仍占一席之地。然而，从1991年开始，戈谢氏病治疗转向酶替代疗法（由健赞公司与美国NIH共同研发）。1994年起，随着思而赞（注射用伊米甘酶）进入市场，临床医生开始关注疾病进程本身，减轻，甚至逆转I型戈谢氏病患者的症状[2]。 适应症和用法 自思而赞批准上市以来，思而赞（注射用伊米苷酶）和酶替代疗法已经成为戈谢氏病治疗的金标准[1] 。 超过 5,500名患者曾用思而赞治疗，其中的大部分已经使用超过10年之久[2]。 思而赞可以显著改善、缓解甚至逆转I型戈谢氏病患者的症状[3]。 适应症和用法 用于确诊患有导致下列一种或多种病症的I型戈谢氏病（Gaucher disease）的儿童及成人患者的长期酶替代疗法[4]： 贫血 血小板减少 骨病 肝肿大或脾肿大 治疗效果 思而赞（注射用伊米苷酶）已经被证实能安全有效地抑制、降低Ⅰ型戈谢氏病的许多症状和体征，甚至使患者恢复正常。 肝脏的反应 在治疗24个月后，能使肝脏体积缩小30%以上 在长达60个月的持续治疗后，改善的情况会持续进行 脾脏的反应 在治疗24个月后，能使脾脏体积缩小30%以上 在长达60个月的持续治疗后，改善的情况会持续进行 受到严重影响或过大的肝脏与脾脏，由于已经纤维化，一般不可能完全恢复正常。 已经被证实可增加血色素和血小板的数量，并且还能持续的改善。 血色素的反应 在24个月的治疗后，平均血色素会增加2.4g/dL 在长达60个月的持续治疗后，改善的情况会持续进行 血小板的反应 在24个月的治疗后，平均而言，血小板的数目会增加一倍 在长达60个月的持续治疗后，改善的情况会持续进行. 参考文献 The Gaucher Registry. Data on file. Weinreb NJ, Charrow J, Andersson HC, et al. Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1028 patients with type 1 Gaucher disease after 2 to 5 years of treatment: a report from the Gaucher registry. Am J Med. 2002;113:112-119.