|
批准日期：2012年8月30日；公司：Ironwood Pharmaceuticals，Inc.和Forest Laboratories，Inc.
为治疗：肠易激综合征，便秘 – 慢性
Linaclotide 是一种鸟苷酸环化酶型-C(GC-C)激动剂为治疗有便秘肠易激综合征(IBS-C)和慢性便秘(CC)。
2012年8月30日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Linzess(linaclotide)治疗慢性特发性便秘和治疗有便秘肠易激综合征(IBS-C) 在成年s.
按照美国国立卫生研究院，估计6千3百万人受慢性便秘影响。慢性特发性便秘是一种诊断给予那些经受持久便秘和对标准治疗不反应患者。另外，IBS 估计15.3百万人受影响。IBS-C是一种亚型特征主要是腹痛和映便或块状便至少25%时间和松或水样粪小于25%时间。
Linzess是一种胶囊空胃服用每天1次，一天首次餐前至少30 分钟。Linzess提供有助于更常排便缓解便秘。在IBS-C，它也有助于缓解腹痛。
FDA的药物评价和研究中心药物评价第III室副主任Victoria Kusiak，M.D.说：“没有一种药物对所有被这些胃肠道疾病对患这些的所有患者没有一种药物有效,” “新治疗的可供利用性,患者和它们的医生可对其情况最适宜治疗。”
在两项，双盲研究确定Linzess处理IBS-C的安全性和有效性。总共1,604例患者被随机赋予服用290 μg或Linzess或一种安慰剂至少12周。结果显示与安慰剂比较，Linzess在减低腹痛量和增加完全自发性排便数更为有效。
在两项，双盲研究确定为处理慢性特发性便秘Linzess的安全性和有效性。总共1,272例患者被随机赋予服用Linzess 剂量145 μg或290 μg或一个安慰剂共12周。从这些研究结果显示服用Linzess患者比服用安慰剂.患者经受更完全自发性排便。290 μg剂量被批准为慢性便秘因为研究表明不比145 μg剂量更有效。
Linzess被批准有一个黑框警告警惕患者和医疗保健人员，在17岁和以下患者中不应使用药物。在临床研究期间报道最常见副作用是腹泻。
Linzess 是由基于剑桥Ironwood Pharmaceuticals Inc.，和基于St. Louis，Mo Mass，和Forest Pharmaceuticals Inc.共同上市。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202811s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用LINZESS所需所有资料。请参阅下文为LINZESS的完整处方资料
LINZESS (linaclotide)胶囊，为口服使用
美国初次批准：2012
适应证和用途
LINZESS是一种鸟苷酸环化酶-C 激动剂适用于在成年中为治疗：
（1）有便秘肠易激综合征(IBS-C) (1.1)
（2）慢性特发性便秘(CIC) (1.2)
剂量和给药方法
（1）IBS-C：290 μg口服每天1次(2.1)
（2）CIC：145 μg 口服每天1次(2.2)
（3）空胃服用首次餐至少30分前。(2.1，2.2)
剂型和规格
胶囊：145 μg和290 μg(3)
禁忌证
（1）患儿至6岁。(4)
（2）患者有已知或怀疑 机械性胃肠道梗阻 (4)
黑框警告和注意事项
（1）腹泻:患者可能经受严重腹泻。不用或停止LINZESS。(5.2)
不良反应
在IBS-C或CIC患者中报道的最常见不良反应(发生率至少2%)是腹泻，腹痛，胀气和腹胀. (6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Forest Pharmaceuticals，Inc.公司电话1- 800- 678-1605或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
一般描述
LINZESS (linaclotide)是一种鸟苷酸环化酶-C激动剂。Linaclotide 是一个14-氨基酸肽有以下化学名：L-cysteinyl-L-cysteinyl-L-glutamyl-L-tyrosyl-L-cysteinyl-L-cysteinyl-Lasparaginyl-L-prolyl-L-alanyl-L-cysteinyl-L-threonyl-glycyl-L-cysteinyl-L-tyrosine，cyclic (1-6)，(2-10)，(513)-tris (disulfide)。
Linaclotide的分子式是C59H79N15O21S6和分子量是1526.8。下面显示的氨基酸序列：
Linaclotide是一种无定形，白至灰白色粉。略微溶于水和氯化钠水溶液(0.9%)。LINZESS含linaclotide-包膜珠在硬明胶胶囊内。可得到LINZESS 145 μg和290 μg胶囊为口服给药。
LINZESS胶囊的无活性成分包括：氯化钙二水合物，L-亮氨酸，羟丙甲纤维素，微晶纤维素，明胶，和二氧化钛。
作用机制
Linaclotide是一种鸟苷酸环化酶-C(GC-C)激动剂。Both linaclotide及其活性代谢物与GCC结合和局部作用于小肠上皮管腔表面上。GC-C的激活导致细胞内和细胞外环磷酸鸟苷(cGMP)浓度都增高。细胞内cGMP升高刺激氯离子和碳酸氢根的分泌进入肠腔，主要是通过激活的囊性纤维化跨膜电导调节器(CFTR)离子通道，导致小肠液体增加和加速通过。在动物模型中，linaclotide曾显示to both 加速GI通过和减低小肠疼痛。Linaclotide在动物中诱导内脏疼痛减轻被认为是细胞外cGMP增加所介导，被证明是减低痛觉神经的活动。
临床研究
有便秘肠易激综合征(IBS-C)
在两项双盲，安慰剂对照，随机，多中心在成年患者(试验1和2)确定为处理IBS-C的症状LINZESS的疗效。在试验1中总共800例患者和在试验2中804例患者[总体平均年龄44岁(范围18 – 87岁有5%至少65岁)，90%女性，77% 白人，19% 黑人，和12%西班牙裔]接受用LINZESS 290 μg或安慰剂治疗每天1次和评价疗效。所有患者符合对IBS的Rome II标准和被要求，在2周基线期时，符合以下标准：
（1）在0到10点的数字评定量表上平均腹部疼痛计分至少3。
（2）完全自发排便少于3次(CSBMs)每周[一次CSBM是伴随完全排泄的感觉的自发排便(SBM)；一次SBM是没有使用缓泻剂发生排便]，和
（3）每周少于或等于5次SBMs。
至头12周试验设计相同，而试验1其后不同只是包括一个4-周随机撤出(RW)期，和试验2继续另外14周(总共26周)双盲治疗。试验期间，允许患者继续稳定剂量的軟便劑(bulk laxatives)或大便软化剂但不允许服用泻药，铋，促动力剂，或治疗IBS-C或慢性便秘其他药物。
用总体反应者分析和终点从基线变化评估LINZESS的疗效。对终点结果是根据通过患者在日记每天提供信息。
反应者主要疗效4项终点是根据某个患者是对或头12周的至少9周治疗或头12周治疗中至少6周的一个每周反应者。对9/12周组合主要反应者终点，患者平均腹痛从基线必须至少减轻30%，至少3次CSBMs和从基线增加至少1次CSBM，所有在同一周内，对头12周治疗至少9周。9/12周组合反应者终点的2个组分的每一个，腹痛和CSBMs，也是一个主要终点。
对于6/12周组合主要反应者终点，一例患者平均腹痛必须有从基线减低至少30%和CSBM从基线增加至少1次，所有在相同周，头12周治疗的至少6周。对这个分析将被考虑为一个反应者，患者必须没有至少3次CSBMs每周。
表3和4中分别显示对9/12周疗效结果和6 /12周反应者终点。在两项试验中，患者群是对LINZESS 290 μg反应者的比例是统计上明显较高与安慰剂。
在每一项试验中，治疗期间的头12-周都见到腹痛和CSBM频数从基线改善。在11-点腹痛计分从基线的变化，在头一周中LINZESS 290 μg开始与安慰剂分离。在6 - 9周时见到最大效应和维持直至研究结束。在第12周时与安慰剂平均治疗差别在两个试验中在疼痛积分减低约1.0点(用11-点计分)。在两项试验中对CSBM频数最大效应发生在头一周中，而在第12周CSBM频数从基线的变化，安慰剂和LINZESS间差别约为1.5 CSBMs每周。
在试验1中4-周随机撤出期时，接受LINZESS患者12-周治疗期时被再-随机接受安慰剂或继续用LINZESS 290 μg治疗。在LINZESS-治疗患者中再-随机至安慰剂，CSBM频数和腹部疼痛的严重程度在1周内返回基线和与基线比较不导致变坏。继续用LINZESS患者另外4周期间维持其对治疗反应。用安慰剂患者被分配至LINZESS有CSBM频数和腹痛水平增加是与服用LINZESS治疗期时患者观察到的水平相似。
慢性特发性便秘(CIC)
在两项成年患者(试验3和4)双盲，安慰剂对照，随机，多中心临床试验中确定LINZESS为处理的症状CIC的疗效。在试验3中总共642例患者和在试验4中630例患者[总体平均年龄48岁(范围18 – 85岁有12%至少65岁)，89%女性，76%白人，22%黑人，10%西班牙裔]接受用LINZESS 145 μg，290 μg，或安慰剂治疗每天1次和评价疗效。所有患者对功能性便秘符合修订的Rome II标准。修订的Rome II标准是小于3次自发性排便(SBMs)每周和下列症状之一r至少12周，不需要是连续，在过去12个月：
（1）紧张期间大于25% 排便
（2）块状或硬便时大于25% 排便
（3）感觉排空不完全时大于25% 排便
还要求2-周基线期时患者有小于每周3次CSBMs和每周少于或等于6次SBMs。排除如患者符合有便秘肠易激综合征[ IBS-C]标准或有粪便嵌塞需要急诊治疗患者.
直至头12周试验设计相同。试验3还包括一项另外4-周随机撤出(RW)期。这个试验期间，患者被允许继续稳定剂量的軟便劑(bulk laxatives)或大便软化剂但不允许服用泻药，铋，促动力剂，或治疗慢性便秘其他药物。
用总体反应者分析和终点从基线变化评估LINZESS的疗效。对终点结果是根据通过患者在日记每天提供信息。
在CIC试验中一次CSBM总体反应者被定义为12-周治疗期至少9周某个患者有至少3次CSBMs和在给定周内从基线增加至少1次CSBM。表5中显示CSBM反应者率。个体双盲安慰剂对照试验期间，LINZESS 290 μg并未始终如一地提供超过安慰剂临床意义治疗获益比用 LINZESS 145 μg剂量观察到的。因此，145 μg剂量是推荐剂量。在表5只展示被批准145 μg剂量LINZESS。
在试验3和4中， 用LINZESS 145 μg剂量比用 安慰剂CSBM反应者患者的比例是统计上显著更大。
在试验3和试验4中第一周期间CSBM频数到达最大水平和12-周治疗期的其余也还显示。在第12周在CSBM频数从基线的平均变化，安慰剂和LINZESS间差别约为1.5 CSBMs.
平均，与接受安慰剂患者比较，接受LINZESS患者跨越2项试验在大便频数(CSBMs/周和SBMs/周)，和大便的一致性(当用BSFS测量)有显著更低改善。
在试验3中，在4-周随机撤出期时，12-周治疗期时，接受LINZESS患者被再-随机接受安慰剂或治疗期时继续用相同LINZESS治疗。在LINZESS-治疗患者中再-随机至安慰剂，CSBM和SBM频数在1周内返回基线和与基线比较不导致变坏。继续用LINZESS患者另外4周期间维持其对治疗反应.用安慰剂患者被分配至LINZESS有CSBM和SBM频数增加相似治疗期时用LINZESS患者观察的水平。
| 
