Manufacturer:
Bristol-Myers Squibb
Pharmacological Class:
Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4)-blocking antibody.
Active Ingredient(s):
Ipilimumab 5mg/mL; soln for IV infusion; preservative-free.
Indication(s):
Treatment of unresectable or metastatic melanoma.
Pharmacology:
CTLA-4 is a negative regulator of T-cell activation. Ipilimumab binds to CTLA-4 and blocks the interaction of CTLA-4 with its ligands, CD80/CD86. Blockade of CTLA-4 has been shown to augment T-cell activation and proliferation. The mechanism of action of ipilimumab in patients with melanoma is indirect, possibly through T-cell mediated anti-tumor immune responses.
Clinical Trials:
The safety and efficacy of ipilimumab were investigated in a study that included 676 patients with unresectable or metastatic melanoma previously treated with one or more of the following: aldesleukin, dacarbazine, temozolomide, fotemustine, or carboplatin. Of these 676 patients, 403 were given ipilimumab 3mg/kg in combination with an investigational peptide vaccine with incomplete Freund’s adjuvant (gp100), 137 were given ipilimumab 3mg/kg, and 136 were given gp100 alone. The study enrolled only patients with HLA-A2*0201 genotype; this HLA genotype facilitates the immune presentation of the vaccine. Assessment of tumor response was conducted at Weeks 12 and 24, and every 3 months thereafter. Patients with evidence of objective tumor response at 12 or 24 weeks had assessment for confirmation of durability of response at 16 or 28 weeks, respectively.
The major efficacy outcome measure was overall survival in the ipilimumab + gp100 arm compared to that in the gp100 arm. Those receiving the combination of ipilimumab + vaccine or ipilimumab alone lived an average of about 10 months; those who received only the vaccine lived an average of 6.5 months.
Legal Classification:
Rx
Adults:
Give by IV infusion over 90 minutes. 3mg/kg every 3 weeks for a total of 4 doses. Withhold dose for moderate immune-mediated reactions or symptomatic endocrinopathy. Complete/partial resolution of adverse reaction and receiving <7.5mg prednisone or equivalent per day: may resume treatment. Permanently discontinue and initiate systemic high-dose corticosteroids for severe adverse reactions.
Children:
Not recommended.
Warnings/Precautions:
Permanently discontinue if: persistent moderate adverse reactions or inability to reduce corticosteroid dose to 7.5mg prednisone or equivalent per day; failure to complete full treatment course within 16 weeks from first dose; severe or life-threatening reactions, including: 1) colitis with abdominal pain, fever, ileus, or peritoneal signs; increase in stool frequency and incontinence, need for IV hydration for >24 hours, GI hemorrhage/perforation; 2) AST or ALT >5X ULN or total bilirubin >3X ULN; 3) Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, or rash complicated by full thickness dermal ulceration, or necrotic, bullous, or hemorrhagic manifestations; 4) severe motor or sensory neuropathy, Guillain-Barre syndrome, or myasthenia gravis; 5) severe immune-mediated reactions involving any organ system; 6) immune-mediated ocular disease that is unresponsive to topical immunosuppressive therapy. Monitor for enterocolitis, dermatitis, neuropathy, endocrinopathy; perform LFTs and thyroid tests at baseline and before each dose. Pregnancy (Cat. C). Nursing mothers: not recommended.
Adverse Reaction(s):
Fatigue, diarrhea, pruritus, rash, colitis; immune-mediated adverse reactions (may be severe and fatal).
How Supplied:
Single-use vial (50mg, 200mg)—1
Yervoy是一种单克隆抗体，能阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）。而CTLA-4可能减慢或关闭机体免疫系统，影响机体击退癌细胞的能力。Yervoy通过阻断CTLA-4，激活机体免疫系统的病毒杀手T细胞，由T细胞杀死癌变细胞。因此，与传统治疗原理不同，Yervoy并非直接杀死癌细胞，而是通过激发人体免疫系统发挥抗癌作用。该药物经静脉给药。
Yervoy（ipilimumab）的批准是基于一项纳入了676例黑色素瘤的Ⅲ期随机对照研究结果。该研究在既往治疗失败的转移性黑色素瘤患者中确定了Yervoy的安全性和有效性。研究中接受Yervoy单药或Yervoy加疫苗治疗的患者平均生存了约10个月，而那些只接受糖蛋白100疫苗治疗的患者只生存了6.5个月。
Yervoy治疗的常见副作用包括疲乏、腹泻、瘙痒、皮疹和肠炎。10%~15%接受Yervoy治疗的患者发生中度至重度的免疫相关不良反应。当发生严重副作用时，停用Yervoy并给予全身大剂量皮质激素治疗可以缓解患者的不适症状。
制造商：
百时美施贵宝（Bristol-Myers公司Squibb）
药理分类：
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的封闭抗体。
“活性成分”（词）：
易普利姆玛20,10,5; SOLN静脉输液，不含防腐剂的。
指示（S）：
不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
药理作用：
CTLA-4是T细胞活化的负调节。易普利姆玛CTLA-4结合，并与它的配位体，CD80/CD86阻断CTLA-4的相互作用。阻断CTLA-4的已被证明能增强T细胞的活化和增殖。 ipilimumab治疗作用的黑色素瘤患者的的机制是间接的，可能是通过T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。
临床试验：
ipilimumab治疗的安全性和有效性的研究，其中包括676例不能手术切除或转移性黑色素瘤既往接受过治疗的一个或多个以下：阿地白介素，氮烯咪胺，替莫唑胺，福莫司汀，或卡铂进行了调查。这些676名患者中，有403人给ipilimumab治疗3mg/kg一种研究肽结合疫苗与不完全弗氏佐剂（gp100的），137人给予ipilimumab治疗3mg/kg，和136给出gp100的单独。该研究纳入患者的HLA-A2 * 0201基因型;，HLA基因型有利于疫苗的免疫介绍的。进行评估肿瘤反应在12周和24周，此后每3个月。评估确认的耐用性反应证据的客观肿瘤反应的患者在12周或24周，分别在16周或28周。
主要疗效终点的措施是整体，相比，在GP100手臂的生存ipilimumab治疗+ gp100的手臂。那些接受ipilimumab治疗+疫苗或易普利姆玛结合他们的平均寿命约10个月，只获得了疫苗，他们的平均寿命为6.5个月。
法律分类：
接收
成人：
由四输注给超过90分钟。共4个剂量3mg/kg，每3周。扣压剂量为中度免疫介导的反应或有症状的内分泌失调。全部/部分的分辨率和接收不良反应<7.5毫克强的松或相当于每天可以恢复治疗。永久停止和启动全身大剂量糖皮质激素严重不良反应。
儿童：
不推荐。
警告/注意事项：
永久停用：持续性的中度不良反应或不能减少糖皮质激素的剂量为7.5毫克强的松或相当于每天不完成全疗程16个星期内，首次剂量;严重或威胁生命的反应，包括：1）结肠炎腹部疼痛，发热，肠梗阻或腹膜的迹象，增加大便次数及大小便失禁，需要24小时静脉输液，胃肠道出血/穿孔; 2）AST或ALT> 5倍ULN或总胆红素> 3倍ULN; 3）史蒂文斯约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解症，皮疹复杂的全层皮肤溃疡，或坏死，大疱性或出血性的表现; 4）剧烈运动或感觉神经病变，格林 - 巴利综合征，重症肌无力5）严重免疫介导的反应任何器官系统; 6）免疫介导的眼部疾病，局部免疫抑制治疗是无效的。监控肠炎，皮炎，神经系统疾病，内分泌失调，在基线和每次用药前进行肝功能和甲状腺检查。妊娠（部件C）。哺乳母亲：不推荐使用。
不良反应（S）：
疲劳，腹泻，皮肤瘙痒，皮疹，肠炎，免疫介导的不良反应（可能是严重和致命的）。
如何提供：
单次使用小瓶（50毫克，200毫克）-1
易普利姆玛联合nivolumab治疗晚期黑素瘤优于单药（ASCO2013）
联用两种分别靶向不同代谢通路的免疫疗法治疗转移性黑素瘤，在早期试验中显示出初步成功。
在纳入37例患者的Ⅰ期研究中，易普利姆玛(Yervoy/ipilimumab)联合在研药物nivolumab治疗Ⅲ和Ⅳ期黑色素瘤，结果发现大约一半的受试患者肿瘤体积缩小。治疗12周时，37例受试患者中有11例患者(30%)的肿瘤至少缩小80%，应答患者经有90%的表现对该治疗的持续应答，Jedd D. Wolchok医生在美国临床肿瘤学会ASCO2013年会亮点研究简介中作了上述报道。
这项Ⅰ期试验旨在检验药物安全性并得到不同剂量范畴的适应证，而不是评估其有效性。一项探讨nivolumab/易普利姆玛联合方案一线治疗晚期黑色素瘤的Ⅲ期随机试验，预计将在今年6月启动。易普利姆玛是一种CTLA-4抑制剂药物，已获准用于治疗转移性黑色素瘤。Nivolumab是一种在研中的PD-1抑制剂，已在单药治疗黑色素瘤和其他癌症时显示出活性。
“应答之迅速与强度之大令人吃惊，” Wolchok医生说。“我们药物联用时效果如此之好给我们留下了深刻的印象”，并且显示出两种免疫疗法用于转移性黑素瘤的光明前景。
在该项试验中，无法手术的Ⅲ~Ⅳ期黑色素瘤Wolchok及已经接受过多达3种治疗的患者，被分配到6个治疗组。纽约纪念Sloan-Kettering 癌症中心的Wolchok医生本次报告的37例患者来自其中3个完全治疗组，这些患者在现行方案的基础上加用这两种免疫药物。
此项1期研究中，Nivolumab和易普利姆玛均每3周给予4次剂量治疗，继以nivolumab单药治疗，仍为每3周给予4次剂量治疗。从第24周开始，患者每3个月接受1次联合治疗。第一组14例患者接受3 mg/kg易普利姆玛加0.3 mg/kg nivolumab治疗，第二组17例患者接受3 mg/kg易普利姆玛加1 mg/kg nivolumab治疗，第三组6例患者接受3 mg/kg易普利姆玛加3 mg/kg nivolumab治疗。结果显示这三组患者的肿瘤体积分别缩小了21%、47%和50%，这三组中肿瘤缩小至少80%的患者分别占29%、41%和0%。
免疫治疗的应答非常迅速——每4例对联合治疗产生应答的患者中就有3例在开始的3个月内就表现出肿瘤退缩。Wolchok博士称，这种应答速度比易普利姆玛单药治疗快。
在其余三组中，有两组招募的是已接受过易普利姆玛既往治疗的患者。这些患者仅接受nivolumab单药治疗，每2周1次，最多可给予48次剂量。虽然仅得出了初步数据，但在nivolumab 1 mg/kg组的16例可评价患者中有4例在8周后肿瘤缩小至少80%，尽管他们最初并无表现出对易普利姆玛的获益。
在接受联合治疗组中，发现53例受试患者中有28例(53%)发生了3~4级副作用——主要是由无症状性脂肪酶、AST和ALT异常所致。在接受序贯治疗的33例患者中，有6例(18%)发生了3~4级副作用。这些副作用均通过标准治疗方案得以控制，未发生治疗相关性死亡事件。
Nivolumab/易普利姆玛联合治疗非小细胞肺癌和肾细胞癌的的研究仍在进行中。这项研究获得了百时美-施贵宝的支持，Wolchok医生在该公司担任医学顾问，并得到了该公司的资金支持。
专家观点：联合治疗优于单药治疗
“进一步探索不包含化疗的免疫治疗方案用于此类致命性疾病如晚期黑素瘤标准治疗是一个巨大的进步。我们正在探索联用优于单药的疗法，并在不局限于一小部分患者亚群中看到了希望。在本项研究中观察到的大幅度的肿瘤体积缩小，正是医生和患者望眼欲穿翘首以盼的。” Sandra M. Swain医生说道。
Sandra M. Swain医生是ASCO主席、华盛顿癌症研究所MedStar华盛顿中心主任。她在随刊述评中提出了自己的意见。