【摘要】  　　
目的：观察铜绿假单胞菌注射液在乳腺癌术后复发联合放射治疗中的疗效。方法：采用非盲法随机对照试验。观察组34例，对照组32例。两组采用相同的放射治疗方法，观察组加用铜绿假单胞菌注射液局部瘤体内注射，对照组单纯放射治疗。结果：观察组局部控制率（CR+PR）为97.06%，对照组为78.13%（P<0.05)。不良反应为轻中度发热，能自行缓解。结论：铜绿假单胞菌注射液联合放射治疗较单纯放射治疗能提高乳腺癌术后复发的局部控制率，毒副反应轻微。

【关键词】乳腺癌 肿瘤复发 放射治疗 铜绿假单胞菌注射液

随着对乳腺癌研究的不断深入和综合治疗的方法逐渐推广以及新药的开发应用，乳腺癌的预后越来越好。然而乳腺癌术后仍约有10%~30%的患者会发生局部或区域淋巴结复发,胸壁是最常见的复发部位,约70%~85%的复发患者有胸壁的累及[1~3]。针对胸壁复发采用局部放疗联合全身化疗及内分泌治疗已经成为治疗复发肿瘤的常规手段。2006年6月~2007年12月我科在针对乳腺癌术后胸壁复发患者进行常规放疗的同时，使用铜绿假单胞菌注射液(PA-MSHA)进行肿瘤局部注射，取得了较满意的效果。

1   资料和方法

1.1 一般资料 共收治乳腺癌（改良）根治术后复发患者66例，治疗前均接受复发灶活检或细针穿刺，经组织学或细胞学确诊为复发。全部病例均为女性，首发乳腺癌年龄32~69岁，中位发病年龄47岁，中位复发年龄49岁。随机分为观察组34例和对照组32例。两组临床资料见表1，两组资料具有可比性。

1.2   治疗方法

1.2.1 放疗方法 既往无手术后辅助放疗史者均采用6 MV X线进行患侧全胸壁切线半野照射技术，DT50 Gy/25 F/5 W，复发病灶区局部小野（包括复发灶和周边1~2 cm正常组织），采用6~12 MeV电子束垂直野加量DT 10~16 Gy/5~8 F/1~2 W。既往有手术后辅助放疗史者直接采用6~12 MeV电子束垂直野针对复发病灶外照射DT 60~66 Gy/30~33 F/6~7 W。对复发的淋巴结区域主要采用6 MV X线和电子束的混合照射，剂量与胸壁照射相似，约在60 Gy左右。

1.2.2 给药方法 观察组每周使用铜绿假单胞菌注射液4次，每次1 mg，从多个角度注射入病灶内，伴有皮肤溃烂者可将药水敷在溃烂面上，连续使用至放疗结束。对照组放疗期间不使用任何抗肿瘤及免疫调节药物。

1.3 疗效评价标准 参照RECIST(response evaluation criteria in solid tumors)标准，分为：（1）完全缓解（CR）：所有目标病灶均消失；（2）部分缓解（PR）：目标病灶的最长径总和减少至少30%；（3）进展（PD）：以治疗开始后记录的最小的目标病灶最长径总和作为基础值，至少增加20%；或至少有一个新病灶出现；（4）稳定（SD）：肿瘤改变既不符合部分缓解要求，又不符合肿瘤进展要求。CR+PR=局部控制率。

1.4 统计学方法  采用SPSS11.0软件进行统计学处理，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2   结      果

2.1 治疗效果 经治疗后观察组34例中CR23例（67.65%），PR10例（29.41%），SD1例（2.94%），局部控制率为97.06%；对照组32例中CR 14例（43.75%），PR 11例（34.38%），SD 6例（18.75%），PD 1例（3.12%），局部控制率为78.13%，两组局部控制率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 不良反应 34例观察组患者中有5例在注射药物后0.5~1 h内出现38 ℃左右的发热，未作特殊处理，症状自行缓解。出现过发热反应的患者再次注射铜绿假单胞菌注射液前0.5 h使用吲哚美辛栓100 mg塞肛，未再有发热副反应出现。所有观察组患者在治疗期间每周复查血象，肝、肾功能及心电图，无明显异常变化。

3   讨      论

放射治疗是乳腺癌根治术或改良根治术后胸壁复发的重要治疗手段。但是由于胸壁复发病灶情况的多样性，仅仅依靠放射治疗的局部控制率往往有限。Halverson等(1990)的报道中3 cm以上的病灶剂量在60~70 Gy，甚至>70 Gy，但局部控制率没有超过50%。Schwaibold等(1991)亦发现4 cm以上的肿瘤即使剂量再增加，局部控制率也不超过30%。国内陈佳艺等[4]研究发现，体积比较小的复发灶，通过剂量60 Gy左右的放射治疗容易达到局部控制；直径3 cm以上的病灶，剂量超过60 Gy也难以达到满意的病灶缓解。由于受到正常组织耐受量的限制，剂量提高的范围是有限的，所以针对这部分肿瘤如果希望增加局部控制率，必须配合有效的综合治疗手段，包括化疗，内分泌治疗或生物治疗等治疗方法。

铜绿假单胞菌注射液原名为绿脓杆菌制剂，是1986年牟希亚从一株低毒带甘露糖敏感血凝菌毛的铜绿假单胞菌中制备而来。此药基础研究和临床应用均表明其具有显著的抑制肿瘤生长和增强免疫功能作用[5]。最近的临床研究结果表明，铜绿假单胞菌注射液能有效的提高恶性肿瘤化疗疗效，对恶性体腔积液也能取得满意的控制效果[6，7]。我院将铜绿假单胞菌注射液，在患者常规放射治疗的同时瘤体内采用该药局部注射，使肿瘤局部获得较高的药物浓度，充分利用了该制剂的分子结构中甘露糖结合蛋白配体与癌细胞上的甘露糖受体靶向性结合，促使癌细胞凋亡[8]。本次临床观察显示，观察组中的34例患者使用了铜绿假单胞菌注射液后，在相同的放疗方法和放疗剂量条件下，治疗结束时的肿瘤局部控制率为97.06%明显高于对照组的控制率（78.13%）。尤其是>3 cm的复发肿瘤，能够明显改善以往单纯放疗局部控制不理想的局面。另外，对于既往有手术后辅助放疗史的乳腺癌患者，观察组的3例患者在治疗结束时有2例取得完全缓解，1例为部分缓解，而对照组的3例患者中2例为部分缓解，1例为稳定。同时，铜绿假单胞菌注射液使用过程中的不良反应较低，主要是生物制剂常见的发热反应，但可以自行缓解，预防处理后未再有发生，因此临床使用安全。但是由于乳腺癌根治术或改良根治术后胸壁复发患者经治疗后仍有一定的再次复发率，故铜绿假单胞菌注射液的使用能否降低再次复发率以及延长患者的生存期仍有待进一步随访观察。

【参考文献】
[1] 王淑莲，李晔雄，余子豪.早期乳腺癌患者根治术后的放射治疗[J]. 中华肿瘤杂志, 2002，24（1）：68-70.

[2] Katz A，Strom EA, Buchholz TA, et al. Locoregional recurrence patterns after mastectomy and doxorubicin-based chemotherapy: implications for postoperative irradiation[J]. J Clin Oncol, 2000,18（1）:2817-2827.

[3] 王淑莲，李晔雄，余子豪.早期乳腺癌根治术后放射治疗靶区的确定[J]. 中华放射肿瘤学杂志，2001，10（4）：223-227.

[4] 陈佳艺，冯 炎.乳腺癌术后胸壁复发的放射治疗[J]. 中华放射肿瘤学杂志，2004，13（3）：196-200.

[5] 李志平，郝德治，杨玉琼,等.绿脓杆菌制剂辅助治疗恶性淋巴瘤临床研究[J]. 重庆医学，2000，29（2）：170-172.

[6] 李志平，郝德治，张 洪,等.绿脓杆菌制剂辅助治疗恶性淋巴瘤和肺癌的临床实验研究[J]. 华西医科大学学报，2000，31（3）：334-337.

[7] 朱亚芳，顾洪兵，魏金芝,等.绿脓杆菌制剂治疗恶性体腔积液34例[J]. 南通大学学报（医学版），2007，27（2）：141-142.

[8] 张明策，牟希亚.菌苗的抗肿瘤活性和免疫调节作用[J]. 上海免疫学杂志，1994，14（5）：268-271.
铜绿假单胞菌注射液联合放射治疗乳腺癌术后复发的临床观察