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替莫唑胺联合干扰素治疗手术放疗后胶质母细胞瘤的疗效观察

2009-11-25 10:38:28 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：34 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 胶质母细胞瘤是一种极具侵袭性的肿瘤，传统治疗方法为肿瘤手术切除加放射治疗。尽管随着显微神经外科手术技能的提高，原发肿瘤的切除更加彻底，但患者术后复发率仍然极高，而且复发时间短(一般在8个月之 ...

胶质母细胞瘤是一种极具侵袭性的肿瘤，传统治疗方法为肿瘤手术切除加放射治疗。尽管随着显微神经外科手术技能的提高，原发肿瘤的切除更加彻底，但患者术后复发率仍然极高，而且复发时间短(一般在8个月之内)，自诊断后平均存活时间为9～I2个月，病情严重者平均存活时间仅为3~6个月。替莫唑胺(TMZ)是新型咪唑并四嗪类抗肿瘤药，尽管近年国内外大量研究表明替莫唑胺对恶性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤疗效较为确切，但是单独使用替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的总体疗效仍有待提高。针对恶性肿瘤细胞增殖和转移的不同环节合理的联合用药，将有利于进一步提高替莫唑胺治疗恶性脑内肿瘤的疗效。我们对联合IFN-αlb治疗手术放疗后胶质母细胞瘤患者的有效性和安全性作了观察，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 我院2003年2月至2006年1月共收治原发性胶质母细胞瘤16例，其中男 6例，女l0例，年龄29～67(42±9.5)岁。均经病理检查确诊，入选标准为：(1)病理证实为胶质母细胞瘤；(2)原发肿瘤切除并放疗后1个月内；(3)年龄18～70岁；(4)血常规检查基本正常；(5)无心、肺、肝、肾等脏器严重疾病或恶液质，无活动期感染性疾病；(6)无亚硝脲类烷化剂过敏史。

1.2 治疗方法 于放疗结束后立即开始化疗。替莫唑胺(蒂清)给药方案：每28d连续给药5d为1个疗程，共3～6个疗程；第1个疗程剂量为150rag／(rn2·d)，第2个疗程及以后剂量为200mg／(rn2·d)，均空腹口服。IFN-αlb(北京三元基因工程有限公司产品)给药方案500万U肌注，每周1次，疗程时间同替莫唑胺。

1.3 观察指标 化疗开始前1周、结束后1周分别予增强CT检查，对比检测残余肿瘤体积。肿瘤体积=A×B×C／2(A、B分别代表肿瘤在CT上最大层面的长径和短径，C代表CT上的肿瘤层数)，根据肿瘤体积评价疗效：(1)缓解，肿瘤体积缩小率>20％；(2)稳定，肿瘤体积缩小率<20％、无变化或肿瘤体积增大<20％；(3)进展，肿瘤体积增大>20％。其中缓解及稳定均计为有效。化疗前后分别行全脑脊液MRI检查，以判断是否存在脑脊液播散引起转移性肿瘤。治疗过程中观察患者服药后的临床表现、不良反应，并进行血象及肝肾功能检测，以判断药物的安全性。疗程结束后随访20个月或截至患者死亡，记录病例的存活期，计算1年存活率。

1.4 结果疗程结束后10例患者肿瘤体积缩小或本稳定，治疗有效率达62.5％；6例肿瘤体积增>20％，其中3例患者因肿瘤累及丘脑或脑干等深部结构，手术切除难度大，术后肿瘤残留较多。l6例患者均未发现脑脊液播散转移性病灶。多数患者用药过程中出现可以耐受的恶心、呕吐和乏力，偶尔出现低热，必要时予以盐酸恩丹西酮对症处理，均可以缓解。3例患者出现白细胞轻度下降，予盐酸小檗胺片治疗后血象恢复正常。1例出现一过性轻度肝酶升高，予护肝治疗后恢复正常。所有患者均未出现严重肝、肾功能损害，无1例难以耐受毒副反应而中断治疗。随访结果示本组患者生存时间为4～19个月，其中4例患者于观察结束时仍存活，1年存活率为56.3％(9／16)。

2 讨论

胶质母细胞瘤是中枢神经系统恶性程度最高的肿瘤之一，发病率占颅内肿瘤的10.2％，仅次于星形细胞瘤。传统治疗主要包括肿瘤切除和放射治疗。但由于肿瘤侵袭性极强，手术切除基本上不可能彻底，术后复发率极高，而且复发时间较短，如果肿瘤位于脑表面或突入脑室，肿瘤细胞还可以发生脑脊液播散导致预后极差。胶质母细胞瘤传统化疗药物(如环已亚硝脲、卡氮芥、长春新碱、甲基苄肼等)疗效不甚确切，而且容易引起严重的肝肾毒性和骨髓抑制，大剂量使用甚至会危及生命。另外，化疗药物多为针剂，主要经静脉或动脉给药，长期用药不方便。因此近年来传统化疗的临床应用正在逐渐减少。

新型口服药替莫唑胺在动物实验和临床研究中均取得了巨大的成功，为胶质母细胞瘤的治疗提供了新方案。替莫唑胺作为一种烷化剂口服后可被完全吸收，生物利用度高，组织分布好，并且可以透过血脑屏障，故治疗肿瘤的效果较好。尽管其也可产生剂量相关的骨髓毒性，但毒性较小，无蓄积的骨髓毒性，骨髓抑制一般为可逆性，因此也允许连续治疗和增加疗程。Stupp等报道的多中心、大样本Ⅲ期临床试验结果表明替莫唑胺联合放疗能显著提高GBM患者的中位生存期和2年存活率。

替莫唑胺的化疗作用主要源于其对DNA的烷基化作用。鸟嘌呤的O6和N7位发生烷基化可引发DNA复制过程中子链DNA缺口形成并随细胞分裂而逐渐积累最终阻碍复制启动，从而导致细胞周期停滞在G2-M期，促使细胞发生凋亡。目前，尽管替莫唑胺是治疗脑胶质瘤的最有效的细胞毒药物之一，但单独使用的总体反应率仍然较低。Natsume等的研究显示，约70％的胶质瘤细胞表达甲基化鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)，MGMT通过逆转鸟嘌呤的O6和N7位甲基化从而使烷化剂失效。而Hegi等对MGMT沉默与替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤疗效的关系的研究发现，MGMT促进子甲基化是替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤患者有效的前提。

IFN是最早被认识的具有抗肿瘤活性的人体蛋白质，属于细胞因子家族，依其来源和结构不同分为α、β、γ三型，其中I型IFN(包括IFN-α、β)已经被证实可以作为烷化剂的增敏剂增强对肿瘤细胞的杀伤作用。其抗肿瘤的作用机制主要为：(1)通过提高NK细胞活性和抗体依赖性细胞的细胞毒作用以及增强肿瘤细胞表面MHC和TAA的表达从而增强机体抗肿瘤的免疫反应；(2)直接的抗细胞增值作用和抗血管生成作用；(3)作为放、化疗增敏剂。Natsume及 Hermission等指出，p53基因能有效抑制MGMT基因启动子活性，对p53基因的上调可能是IFN使对替莫唑胺具有抗性的胶质瘤细胞恢复敏感性的重要机制。Sanjiv等的研究表明，替莫唑胺与IFN不仅呈现出良好的协同作用以抑制肿瘤脑内转移，而且两者的药代动力学没有相互影响。

本研究结果显示，替莫唑胺与IFN-α1b联合化疗对胶质母细胞瘤的治疗有效率达62.5％，1年存活率为56.3％，其中4人生存期最长超过20个月，而且所有患者均未发现脑脊液播散转移性病灶，表现出一定的协同作用。此外，替莫唑胺和IFN联用亦具有较好的安全性，副作用相对其他药物组合小，易于耐受，虽然治疗过程中出现轻度的恶心、呕吐、乏力和低热，但予对症处理后均得到缓解，而且疗程结束后亦未出现严重肝、肾功能损害。Newlands等的I期临床试验证实了替莫唑胺的骨髓毒性反应呈剂量依赖型。Sanjiv等对替莫唑胺和IFN-α联合化疗的I期临床研究表明替莫唑胺呈剂量依赖型线性药代动力学，IFN-α的合用对其特性没有改变。对于胶质母细胞瘤患者，IFN的应用可以下调高表达的MGMT增加胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性，能在一定程度上改善替莫唑胺的长期、大量使用，从而减轻副作用。

综上所述，本研究初步证实替莫唑胺与IFN-α1b联合化疗能有效地延缓胶质母细胞瘤复发，并且安全性和耐受性较好，但其确切疗效仍有待于多中心、大样本的前瞻性临床实验的进一步证实。