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应用替莫唑胺治疗恶性胶质瘤的临床研究

2009-11-25 10:41:04 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：29 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 恶性胶质瘤是原发性脑肿瘤中发病率最高、治疗最棘手的一类肿瘤，具有高复发率和高病死率的特点，一直是临床治疗的难点。目前国内外公认的针对恶性胶质瘤的治疗原则是以手术切除为基础的综合治疗，其中术 ...

恶性胶质瘤是原发性脑肿瘤中发病率最高、治疗最棘手的一类肿瘤，具有高复发率和高病死率的特点，一直是临床治疗的难点。目前国内外公认的针对恶性胶质瘤的治疗原则是以手术切除为基础的综合治疗，其中术后化疗是恶性胶质瘤综合治疗方案的重要环节之一。环乙亚硝脲(Semustine.CCNU)属于第1代烷化剂类抗肿瘤药，是目前临床上治疗恶性胶质瘤的主要化疗药物。而替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)作为一种新型烷化剂类抗肿瘤药。于近期在国内外临床上使用.为治疗恶性胶质瘤带来了突破。自2005年1月～2006年12月应用TMZ对照CCNU研究，评价两种药物治疗手术后及术后复发的恶性胶质瘤患者的有效性和安全性，现将结果报告如下。

    目的

    研究替莫唑胺(TMZ)对恶性胶质瘤化疗的有效性和安全性。

    方法

    选择经病理学证实的恶性胶质瘤患者70例，随机分成两组，按体表面积分别给以替莫唑胺和环己亚硝脲(CCNU)化疗2-6个疗程。每疗程进行临床随访、定期复查强化CT或MRI，分别进行未进展存活率、实体肿瘤客观疗效、患者生活质量和药物安全性的评定。

    结果

    TMZ组患者的未进展存活率较CCNU组明显提高，差异具有统计学意义(P<0.05)；影像所示的TMZ组的实体肿瘤完全缓解率为22.85％，而CCNU组为8.57％(P<0.05)；TMZ组患者生活质量的改善情况优于CCNU组，而不良事件的发生率低于CCNU组。

    结论

    替莫唑胺能明显延长恶性胶质瘤患者未进展存活时间，有效抑制恶性胶质瘤的生长。客观缓解率高，耐受性良好且安全性较高。

    讨论

    如何提高恶性胶质瘤的临床治疗效果一直是神经外科学领域的努力方向。目前国内外针对恶性胶质瘤的治疗原则，还是强调以手术切除肿瘤为基础。这是因为手术治疗对于明确诊断、改善患者症状、减轻肿瘤负荷有着不可替代的作用。但是由于恶性胶质瘤肿瘤细胞的生长特性，脑灰质中肿瘤细胞可绕神经细胞生长成小团或沿血管周围的空隙绕血管向外浸润，脑白质中肿瘤细胞常沿神经束与神经纤维平行生长。因此即使在恶性胶质瘤肉眼全切术后，肿瘤细胞还存在于所谓的正常组织中。如术后残余的肿瘤细胞数为≤109时，在影像学上可能被判定为完全治愈；但若无后续治疗，残余的细胞仍会分裂增殖，恢复到危及生命的1011个细胞数只需要50余天时间。因此术后应用化疗可以进一步杀灭残留肿瘤细胞；如果在手术中肿瘤只做到了部分切除，则更需要化疗的帮助。多年来的实践经验证明，化疗是继恶性胶质瘤手术切除之后的诸多治疗环节中至关重要的一环，其成败对病人的生活质量和预后影响重大。

    国外学者对恶性胶质瘤化疗效果采用Meta分析，收集了全世界12个随机对照研究，包括了3004例患者。结果显示，接受化疗的恶性胶质瘤患者1年生存率增加了6％（从没有化疗的40％提高到接受化疗患者的46％）；2年生存率在胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤分别增加了4％（从9％提高到13％）和6％（从31％提高到37％）；患者的平均生存时间延长了2个月。以上研究所用的化疗方案多是亚硝脲类为主体的单一或联合用药。亚硝脲类是目前临床上治疗恶性胶质瘤的主要药物，属于第一代烷化剂类抗肿瘤药，作用于细胞周期的G1晚期和S早期，可使细胞DNA链断裂，RNA及蛋白质受到烃化；还可破坏某些酶蛋白，使DNA受烃化破坏后较难以修复，从而起到抗肿瘤作用。但由于其与血浆蛋白结合率高，故进入体内后能够透过血脑屏障、达到中枢神经系统内肿瘤局部的浓度较小；加之长期应用易产生肿瘤耐药性等原因，故单独应用亚硝脲类药物已不能显著提高病人生存率；同时该药的毒副作用较大，易出现严重的骨髓造血功能抑制和胃肠道不良反应，患者的耐受性较差。

    替莫唑胺是一种广谱、高效、低毒的新一代烷化剂类抗肿瘤药，化学名称为：8-氨基甲酰胺-3-甲基咪唑-四氮嗪-4-酮。它经口服后吸收快速而完全有着近100％的生物利用度，进入体内后不经肝脏代谢广泛分布于全身，并可透过血脑屏障，进入脑脊液，在中枢神经系统达到有效的药物浓度。在生理pH值环境中自动转化为活性化合物MTIC (甲基三氮烯咪唑酰胺)并水解为AIC和甲基肼，作用于肿瘤细胞分裂的各个时期，导致肿瘤细胞DNA烷基化从而发挥其细胞毒作用。英国癌症研究战略技术公司(Cancer Research Campaign，CRC)已在替莫唑胺治疗恶性胶质瘤的I、II期临床试验中证实了其疗效和良好的安全性。给予复发性胶质瘤患者替莫唑胺治疗后，可提高其无进展生存率和生活质量。两项国际性大型的II期临床试验显示，用替莫唑胺治疗首次复发的胶质母细胞瘤间变性星形细胞瘤患者，治疗6个月未进展存活率为56％，12个月未进展存活率为25％，平均无事件生存期为5.4个月，总体应答率76％(CR+PR为52％，SD为24％)。1998年欧洲新药评价委员会 (European Medicines Evaluation A-gency，EMEA)批准其用于进展型或复发型多形性胶质母细胞瘤的标准治疗，1999年又批准用于难治性退化性间变性星形细胞瘤的治疗。2005年美国临床肿瘤学会 (American Society of clinical Oncology，AS-Co)发表临床肿瘤研究进展报告，评出肿瘤临床研究的十一项重大进展。其中包括替莫唑胺治疗恶性胶质瘤有效。

    本研究结果显示，应用替莫唑胺化疗方案，患者第6个疗程的无进展存活率为62.86％，略高于国外同行的研究结果，同时明显高于环己亚硝脲组的37.13％，两组差别具有统计学意义(P<0.05)。末次客观疗效评估结果显示，替莫唑胺组的CR、PR分别为22.85％、28.57％，均要高于环己亚硝脲组(8.57％、17.14％)，治疗有效率(CR+PR)为51.42％，与国外研究结果相近。说明替莫唑胺较之第1代烷化剂类抗肿瘤药环己亚硝脲。在延长恶性胶质瘤患者无进展存活时间和提高肿瘤客观缓解率方面有了显著的提高。

    延长患者的生存时间一直是恶性胶质瘤化疗的主要目的，而缓解患者的临床症状，提高患者的生活质量，降低不良反应，同样是恶性胶质瘤化疗的重要目标。尽管亚硝脲类在传统的恶性胶质瘤化疗中占有重要地位，但由于其较强的消化道反应及骨髓抑制作用，限制了其应用。本研究显示，替莫唑胺在提高患者生活质量方面好于环己亚硝脲。而在血液系统的毒性反应和胃肠道反应发生率方面明显低于环己亚硝脲，安全性良好。

    综上所述，替莫唑胺作为一种新型烷化剂类抗肿瘤药，较之传统的恶性胶质瘤化疗药物，具有作用机制明确、易透过血脑屏障、服用方法简便、有效率高、不良反应小、患者耐受性良好等优点，可以作为恶性胶质瘤的一线化疗药物。由于本研究随访时间及样本量有限。应用替莫唑胺治疗恶性胶质瘤的远期疗效和安全性，有待于在今后的临床实践中进一步研究。