交互作用(cross talk)是指不同信号通路之间的相互影响。科学家们一直希望能通过不同作用靶点药物的联合来影响各自信号通路之间的交互作用,以进一步提高抗肿瘤效果。靶向治疗联合内分泌治疗是今年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)的热门话题之一,首场大会报告就是这方面的内容。其中,EGF 30008研究首次结果的公布备受瞩目。该研究是迄今为止探讨内分泌治疗联合抗人表皮生长因子受体2(HER2)靶向治疗对激素受体阳性转移性乳腺癌(mBC)疗效的最大规模研究,结果证实拉帕替尼可显著增强内分泌治疗对雌激素受体(ER)/孕激素受体(PR)阳性、HER2阳性mBC的疗效,拉帕替尼联合来曲唑组与来曲唑单药组的无进展生存期(PFS)分别为8.2个月和3.0个月(P=0.019),这种联合有可能成为未来的一线方案。

  内分泌、靶向治疗协同作用的机制

  影响EGFR/HER2通路与ER的交互作用

  研究表明,乳腺癌细胞对内分泌治疗的耐药与EGFR/HER2信号传导通路作用增强有关,其机制涉及EGFR/HER2信号通路与核内ER之间的交互作用。

  EGFR/HER2作用增强可通过诱导AKT/MAPK通路磷酸化而使核内基因组ER活化(不依赖配体),而非基因组ER与EGFR/HER2通路作用无关。抗EGFR/HER2靶向药物可能通过影响这一交互作用来预防内分泌耐药。

  已有证据表明,抗EGFR靶向治疗可抑制核内ER信号传导并恢复内分泌治疗的敏感性,提高内分泌疗效,并延迟耐药的发生。

  EGF 30008研究结果首次公布

  拉帕替尼显著增加来曲唑疗效

  EGF 30008研究是一项双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验,纳入来自全球212家医学中心的1286例初治ER/PR阳性绝经后mBC患者并予以随机分组,分别给予每天1次口服来曲唑2.5 mg+拉帕替尼1500 mg或来曲唑+安慰剂治疗。此外,还根据患者转移情况(仅有骨转移与有其他部位转移)和他莫昔芬辅助内分泌治疗停药后复发时间(≥6个月与<6个月或未接受过治疗)进行分层分析。不同人群PFS结果见表。

  拉帕替尼可显著延长PFS

  总意向治疗(ITT)人群中,单药组和联合组的中位PFS分别为10.8个月和11.9个月(P=0.026)。总有效率(ORR)两组无显著性差异。

  ER/PR阳性、HER2阳性人群

  拉帕替尼显著增加疗效

  在219例ER/PR阳性、HER2阳性患者中,来曲唑单药组和拉帕替尼+来曲唑联合组的中位PFS分别为3.0个月和8.2个月(P=0.019,见图)。

  与来曲唑单药组相比,联合组的ORR和临床获益率(CBR)均显著提高(28%对15%,P=0.021;48%对29%,P=0.003)。41%的患者仍在接受随访,与单药组相比,联合组有总生存(OS)获益趋势(P=0.113)。在来曲唑治疗中加入拉帕替尼后,患者的耐受性良好,未增加不良反应。

   ER/PR阳性、HER2阴性人群

   拉帕替尼疗效与既往他莫昔芬治疗相关

   对952例HER2阴性者的分析显示,之前他莫昔芬治疗、ECOG评分、转移灶数目和基线血清HER2胞外域蛋白(ECD)对PFS有显著影响(P=0.010)。他莫昔芬停药后复发时间≥6个月与<6个月患者,他莫昔芬治疗持续时间分别为5年和2.8年,停药后至复发的中位时间分别为3.5年和1个月,因此被认为分别是他莫昔芬敏感型和耐药型。对于前者,来曲唑单药组和联合组的中位PFS分别为15.0个月对14.7个月(P=0.522),而后者的单药组和联合组中位PFS分别为3.1个月和8.3个月(P=0.117)。

   ■ 专家评点EGF 30008研究

   ER/PR阳性、HER2阳性mBC:拉帕替尼联合来曲唑是未来一线选择

   英国伦敦皇家马斯登医院约翰斯顿(Johnston)教授:

   拉帕替尼和来曲唑都是口服给药,因此这种联合疗法有可能在未来成为一线口服联合疗法。EGF 30008研究设计有自己的特点,先纳入的是ER/PR阳性患者,之后再根据其HER2表达情况进行分层分析,因此分析对象涵盖范围广泛,从不同层面进行了充分的分析。研究采用了两种疗效描述方法,分别是生存期和有效率,对这两种药物的联合治疗进行了充分的分析,这也是一个先进之处。

   由于拉帕替尼是一种EGFR/HER2双靶点药物,可能通过与ER相互作用而延迟内分泌治疗耐药的发生。该研究目前结果证实了靶向联合内分泌治疗为ER/PR阳性、HER2阳性mBC患者提供了一种可能的治疗办法,提高内分泌治疗疗效,并延缓耐药的发生。

   对于该试验来说,正确临床研究终点的选择也很重要,我们期待后续一系列试验将继续取得令人满意的结果。在今后的工作中,选择该联合治疗的可能获益患者,即相关生物学标志物的研究将占有非常重要的地位。

   中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授:

   ER/PR阳性、HER2阳性mBC患者虽然在乳腺癌中所占比例并不高,但预后较差,一般认为单纯给予内分泌治疗效果差,建议在此基础上添加靶向治疗。EGF 30008研究是本次大会上非常重要的一项研究,其结果对这一人群很有意义。

   首先,晚期mBC患者现在多被认为是一种慢性病,其治疗应该是一个比较长期的过程,这两种药物均为口服给药,比较方便,患者即使在家里也可接受长期治疗。其次,来曲唑是绝经后ER/PR阳性mBC的一线治疗药物,因此其与拉帕替尼的联合将成为重要的一线治疗选择。再次,两药联合后,患者的耐受性总体良好,除腹泻和皮疹等靶向药物共有的副作用外,无心脏毒性等严重副作用,所以是比较安全且适合长期服用的一种联合疗法。我们也应该考虑寻找一种筛查方法,选择更适合治疗的人群,但总体来说,对ER/PR阳性、HER2阳性mBC患者,联合用药应该是优于单药。而且,中国乳腺癌患者中,绝经后患者比例不如国外大,反而是绝经前患者较多,对其是否应在卵巢去势后再给予内分泌和靶向药物联合治疗,也可能是我国下一步需要考虑的工作。虽然拉帕替尼在中国尚未上市,但相信在不远的将来,我国患者也有机会从这种联合治疗中获益。