蛋白酶体是具有多催化活性位点的蛋白酶复合体，负责包括细胞周期调控蛋白和细胞凋亡蛋白在内的胞内绝大多数蛋白质的降解。临床前研究显示蛋白酶体抑制剂具有诱导细胞凋亡、化放疗增敏等作用。十分有趣的是，研究发现发生恶性转化的细胞对蛋白酶体抑制比非恶性细胞更为敏感。因此，抑制蛋白酶体成为一种很有希望的肿瘤治疗途径。蛋白酶体抑制剂部分通过下调核因子κB（NFκB）或者调控细胞周期蛋白和细胞凋亡通路而具有抗肿瘤作用。硼替佐米Bortezomib(VELCADE，PS-341)是首个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂。2003年5月13日，美国食品药物管理局（FDA）批准Bortezomib用于先前接受过两个以上方案治疗、最近一次治疗肿瘤进展的多发性骨髓瘤患者。2004年4月，硼替佐米Bortezomib也在欧洲获得批准。本文将对蛋白酶体作为抗肿瘤作用靶点以及蛋白酶体抑制剂的临床前和临床研究作一综述。    
    目前，所有蛋白酶体抑制剂中仅有两个化合物进入了临床试验阶段：Bortezomib用于抗肿瘤和PS-519（亦称为MLN519）用于抗炎。

    已有研究发现蛋白酶体抑制剂具有以下效应：

    1）对恶性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；

    2）与其它抗癌药物联合应用具有协同作用；

    3）具有放疗增敏作用； 

     4）可诱导Bcl-2过表达细胞凋亡。
     一）蛋白酶体抑制剂的分子靶点 靶点－效应－抗肿瘤作用机制
    NF-κB  稳定I-κB，后者与NF-κB结合，从而抑制NF-κB的核转位  下调肿瘤细胞内依赖NF-κB的基因转录，影响肿瘤细胞的生存、增殖、侵袭、转移以及肿瘤血管生成 p53  抑制p53的降解  上调依赖p53的细胞周期抑制蛋白（如p21）和促凋亡蛋白（如Bax）的转录p21和p27  富集p21和p27  诱导细胞停滞于G1/S期，诱导凋亡    

    Bax  抑制Bax的降解以及增加p53介导的转录  增强Bax与Bcl-2和Bcl-xL的相互作用，促进线粒体细胞色素c的释放，从而诱导细胞凋亡   
    p44/42  MAPK  激活MKP-1磷酸酶的转录，使p44/42去磷酸化而失活  下调依p44/42  MAPK的细胞增殖和生存信号，肿瘤新生血管生成   
    tBid  抑制蛋白酶体对tBid的降解  tBid诱导Bak构象改变，促进线粒体释放细胞色素c   
    Smac/Diablo  抑制蛋白酶体对Smac/Diablo的降解  Smac和Diablo与XIAP家族成员相结合并抑制其功能   
    二）硼替佐米Bortezomib抗肿瘤的临床研究   
    1.  期临床研究   
    1）  多发性骨髓瘤   
    在两项研究中，副反应主要包括疲乏、恶心、腹泻、便秘、血小板减少和外周神经病。总体而言，Bortezomib联合地塞米松的耐受性良好。基于以上临床研究，2003年5月13日，美国食品药物管理局批准Bortezomib用于先前接受过两次以上治疗、最近一次治疗肿瘤进展的多发性骨髓瘤患者。2004年4月，Bortezomib也在欧洲获得批准。
 
    万珂的相关资料
     9月21日，西安杨森的全新肿瘤治疗药物——万珂在国内上市。万珂是目前全球惟一批准用于临床治疗的蛋白酶体抑制剂，它的应用将为多发性骨髓瘤的治疗带来希望。 
    多发性骨髓瘤（MM）占血液系统恶性肿瘤发病率的第二位。该病常见于老年人群，随着人口老龄化，其发病率也有所增加。 
    传统化疗方案治疗多发性骨髓瘤的效果不佳，中位生存期仅3年，尽管大剂量化疗后自体干细胞移植等新方法使缓解率和生存期有所改善，但该病仍无法治愈，最终会出现耐药性复发。近10年来，治疗缓解率或缓解期及总生存率没有明显提高，患者急需新的治疗方法。 
    西安杨森最近引进的万珂是全球第一个以蛋白质酶体为标靶治疗目标的癌症用药，它不像其他靶向治疗药物那样只是针对某个异常蛋白干预肿瘤细胞多环节异常中的一环，而是开启了肿瘤细胞通向凋亡的大门。其作用的泛素蛋白酶体通道在2004年获得了诺贝尔化学奖。 
    目前，万珂被视为治疗复发性与顽固型多发性骨髓瘤的突破性疗法，研究显示此药可减缓、逆转或停止曾接受两种以上疗法但失败的患者病情继续恶化。 
    该药由美国千年制药公司研制开发，目前已经在全球46个国家上市。 
    去年刚获得诺贝尔化学奖的一项科研发现，今年已转化成治疗肿瘤的药物。这种名为万珂的蛋白酶体抑制剂近日已通过国家食品药品监管局的快速通道审核，批准用于治疗多发性骨髓瘤。 
    人体细胞内的蛋白酶体能调节正常细胞的生长。但当蛋白酶体超出它的正常生理作用时，就会引发各种肿瘤。这种情况下它可以减弱对癌细胞的生长抑制，减少癌细胞的凋亡。因此科学家通过药物来抑制蛋白酶体，以达到阻止肿瘤生长，导致癌细胞凋亡的目的，促进正常细胞生长，恢复正常细胞的平稳状态。 
    这种由美国强生和千年公司进一步研发的蛋白酶体抑制剂，尽管目前只限于血液系统的第2大恶性肿瘤———骨髓瘤，但是科学家已经把它看做是治疗癌症的突破疗法，其作用机理也应该适用于其他癌症。