从基础到临床 实现β细胞保护--利拉鲁肽保护β细胞研究进展

    β细胞功能衰减是2型糖尿病重要的病理生理改变，尤其对于体重指数（BMI）相对较低的东方人群，β细胞功能衰减似乎发挥着更为重要的作用。作为一种进展性疾病，2型糖尿病的进行性加重体现为β细胞功能进行性减退、β细胞数量不断减少，血糖水平持续升高，即使经药物治疗也难以逆转。由此可见，保护β细胞在2型糖尿病处理中有重要意义，这也是研究者们一直都在探索的2型糖尿病治疗靶点。

    表 利拉鲁肽4项临床试验显示其改善β细胞功能和降低胰岛素原/胰岛素比值的作用

 
 
    LEAD-1：Marre et al. Diabet Med 2009,26;268-78

    LEAD-2：Nauck et al. Diabetes Care 2009,32;84-90

    LEAD-3：Garber et al. Lancet 2009,373(9662):473-81LEAD-4：Zinman et al. Diabetes Care 2009,32:1224-30

   
    保护β细胞 对抗2型糖尿病进展

    对于β细胞在2型糖尿病发生发展中的作用，研究者们进行了很多基础和临床研究。其结果显示，2型糖尿病患者存在β细胞数量的减少和功能的降低，这种衰减随患者病程的延长呈进行性加重。

    β细胞数量减少

    病理学研究显示，当患者初诊为2型糖尿病时，胰岛β细胞数量已经减少25%~50%。而且随着时间的推移，β细胞数量还将继续减少。

    巴特勒（Butler）等对尸检人胰腺组织的研究证实，空腹血糖受损和2型糖尿病患者的β细胞数量均明显减少（Diabetes 2003,52:102）。

    而且，进一步探索其机制发现，上述患者β细胞的新生和复制相对正常，而β细胞凋亡明显增加，提示后者是β细胞数量减少的主要原因，那么在临床治疗中，相应的靶标也应置于减少β细胞凋亡上。

    β细胞功能衰减

    在2型糖尿病的发生发展中，一方面β细胞数量持续减少，另一方面，即使是保存下来的β细胞，其对高血糖的敏感性和胰岛素分泌能力也降低，导致β细胞总体功能明显下降。

    英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，在患者被诊断为2型糖尿病之前12年，β细胞功能就已开始降低，随后呈线性下降。在患者被诊断为2型糖尿病时，β细胞功能已经降低了约50%。而且随着糖尿病患者病程的延长，β细胞功能还将继续呈线性降低。

    这提示，早期干预保护β细胞对延缓甚至逆转2型糖尿病的进展有重要意义。

    但是，不容乐观的是，现有治疗手段或使用传统降糖药物，都无法阻止2型糖尿病的进展。

    正如UKPDS所示，无论是使用二甲双胍、磺脲类药物还是启动胰岛素治疗，都无法长期稳定控制血糖。因此，临床急需可直击β细胞的治疗方式或药物，实现β细胞保护，从而延缓或逆转2型糖尿病的进展。

    利拉鲁肽保护β细胞的研究证据

    近年来，随着人们对肠促胰素[包括人胰高血糖素样肽1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）等]研究的不断深入，其在2型糖尿病发生发展中的重要作用也不断被揭示。据此，研究者们开发了新一代人胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物——利拉鲁肽（liraglutide）。经过一系列研究，该药现已获得欧洲药品管理局（EMEA）的批准用于临床。作为基于肠促胰素的药物，利拉鲁肽保留了人GLP-1的多效性特点，显示出葡萄糖浓度依赖性降糖、保护β细胞、减轻体重、降压等多重功效，尤其是对于β细胞的保护作用，成为了人们关注的热点，得到现有临床前和临床研究的证实。

    动物研究和体外试验

    斯图瑞斯（Sturis）等对β细胞减少的糖尿病前期动物模型的研究显示，利拉鲁肽可以增加胰岛β细胞数量，并延缓糖尿病的发生（Br J Pharmacol 2003,140:123）。另一项对糖尿病模型小鼠的研究也显示，利拉鲁肽可显著减少β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量（Diabetes 2008,571573）。

    今年美国糖尿病学会（ADA）年会上新发布的一项普拉扎克（Prazak）等进行的体外研究显示，利拉鲁肽可以诱导β细胞增殖，对抗低密度脂蛋白对β细胞增值的抑制作用，并抑制白介素1β诱导的β细胞凋亡。布雷恩奥尔特（Bregenholt）等对人胰岛细胞的体外研究显示，利拉鲁肽可以减少细胞因子和游离脂肪酸（FFA）诱导的β细胞凋亡，而且这种效应是由GLP-1受体介导，通过激活cAMP信号传导通路而完成（Biochem Biophys Res Commun 2005,330:577）。

    临床试验

    对2型糖尿病患者的研究也显示，利拉鲁肽可以改善β细胞功能。

    常（Chang）等的研究显示，单次注射利拉鲁肽可增加胰岛素和C肽分泌，增强β细胞对胰岛素的反应性（Diabetes 2003,52:1786）。马里（Mari）等对正常生活状态下2型糖尿病患者的研究也显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽可显著增加胰岛素分泌量（Diabetes Care 2007,30:2032）。

    利拉鲁肽的Ⅲ期临床试验——LEAD（Liraglutide Effect and Action in Diabetes，利拉鲁肽治疗糖尿病的疗效和作用）项目，在全球41个国家进行，共纳入了4000余例糖尿病患者，进行了包括LEAD 1-6的一系列研究。这一系列的研究主要通过评价胰岛素原/胰岛素比值和稳态模型评估法（HOMA β）评估胰岛β细胞功能以及胰岛素的的分泌质量。研究结构均显示，利拉鲁肽可明显改善2型糖尿病患者的β细胞功能，降低胰岛素原/胰岛素比值（表）。研究进一步提示，对于基线时β细胞功能较好的患者，利拉鲁肽的作用更好，说明早期使用利拉鲁肽可使患者有更多获益。

    结 语

    总之，改善β细胞功能是延缓甚至逆转2型糖尿病进展的关键靶点。利拉鲁肽作为新一代人GLP-1类似物，现有研究显示其可以增加β细胞数量、改善β细胞功能，发挥β细胞保护作用，期待进一步研究证据为其临床益处提供更多支持。