导读：多吉美治疗肾癌的疗效及不良反应。索拉非尼以抑制血管形成和肿瘤生长、促进肿瘤坏死为主，对缩小肿瘤作用并不明显，表明索拉非尼控制疾病进展的疗效与肿瘤缓解程度相关性可能不大。熟悉索拉非尼所致不良反应的特征与正确处理方法，对于保证持续用药有重要意义。

肾细胞癌是最常见的肾脏恶性肿瘤，全球每年新增患者约208500例，其中25％～30％的病例在首次诊断时已有远处转移。对于转移性肾癌(mRCC)，传统的细胞毒药物与免疫治疗有效率仅为10%～20%，5年存活率小于5%。2005年以来，以索拉非尼为代表的小分子靶向药物使mRCC的治疗出现了革命性的变化。为减少该药使用过程中的问题或困惑，本文回顾性分析我科自2007年10月起应用索拉非尼治疗3例mRCC的临床资料，并结合文献复习，探讨索拉非尼疗效评估的特点及不良反应的特征和处理。

1、临床资料：

2006年10月至2008年6月华东医院应用甲基磺酸索拉非尼(多吉美)治疗mRCC患者3例，每个患者可测量病灶不少于1个，预期寿命均大于12周，ECOG体力状态评分≤2。首次用药前7天内检查证实骨髓、肝肾等重要脏器功能良好。用法为400mg／12h顿服，连续用药。每4周为1个治疗周期，作安全性访视1次以监测药物不良反应；以服药前4周内CT显示的可测量病灶作为治疗基线，每8周CT检查1次，按照实体瘤反应评价标准(RECIST)E评价治疗效果。

2、结果：

最长的患者治疗周期为8.5个，所有患者完成至少1次RECIST肿瘤评估。疗效评价结果：3例均为病情稳定(SD)，无部分缓解(PR)和完全缓解(CR)的病例。患者的无进展生存时间(PFS)至今分别为34、26、8周。尽管未达PR标准，但3例的肺部转移灶均可见不同程度的缩小和／或数目减少，而2例原发病灶的大小无改变；同时存在多个转移灶的1例，除肺部转移灶外，其他转移灶变化不明显。

3、不良反应与处理：

本组的药物相关不良事件分别为手足皮肤反应(HFSR)、腹泻、口腔溃疡／吞咽困难、谷丙转氨酶(ALT)异常和高血压。对于HFSR，给予避免日光和受压，戴棉质手套及涂擦尿素脂、氯咪霜处理；腹泻为轻度，予口服盐酸洛哌丁胺和黏膜保护剂(如思密达)；对于口腔溃疡／吞咽困难，予过氧化氢与生理盐水混合液或洗必泰液漱口，必要时予口腔溃疡贴膜，减轻疼痛；高血压通过服用长效抗高血压药物(如ACEI或血管紧张素受体拮抗剂，但除外钙离子拮抗剂)可以得到有效控制；本组有2例在治疗第4周出现ALT升高，其中1例不超过正常值1.5倍，另1例则介于正常值1.5倍～2.5倍间，但不伴有胆红素指标异常。对于前者，维持索拉非尼常规剂量并加用保肝药物(还原型谷胱甘肽及多烯磷脂酰胆碱)；后者则将索拉非尼减至400mg／天并加用保肝药物。4周后复测ALT均接近正常值，故在保肝治疗同时继续使用多吉美。

4、疗效评估的特点：

文献显示，多吉美治疗后获得的肿瘤缓解率较低，TARGET研究为2%；国内两篇报道亦未见CR和PR。然而，疾病控制率分别达到80%(TARGET)、88%(肿瘤医院)和86.7%(仁济医院)；同样，RDT研究也发现肿瘤缩小25%～5O%与肿瘤缩小>50%患者的PFS相比无显著差异，上述结果提示肿瘤缩小程度较小的患者可能与那些传统上应答率较高的患者的获益是相同的。由此可见，索拉非尼控制疾病进展的疗效与肿瘤缓解程度相关性可能不大，这种与传统细胞毒药物的显著区别，推测可能和索拉非尼以抑制血管形成和肿瘤生长、促进肿瘤坏死为主，而缩小肿瘤并不明显有关。

本组3例的治疗结果也符合这一特征。因此，充分了解索拉非尼这一疗效特点，在治疗开始前和治疗中对患者进行充分告知，对于消除患者疑虑，保证用药持续有积极意义。由于常规应答评价体系并不对肿瘤坏死进行评估，因此，如何准确地定量评价索拉非尼治疗后出现的肿瘤坏死值得进一步研究。2006年美国在索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期临床试验中已经将肿瘤坏死灶的增强CT影像计算机量化测定纳入研究的内容，此外也有学者尝试用动态多普勒超声对肿瘤血供进行客观评估。

本组有2例原发灶与转移灶间或不同部位转移灶间出现了对药物应答不一致的现象，提示索拉非尼对肺转移灶的疗效可能要优于原发灶和其他转移灶。上海肿瘤医院张海梁等在2008年上海市泌尿外科年会的一则摘要结果与本组发现相似。对此，笔者猜测是：由于肾癌具有异质性，发生转移的与驻留原发灶的肿瘤细胞可能来自不同的细胞亚群，因而存在基因／蛋白谱乃至生物学行为的差异；另外，发生转移的肿瘤细胞在迁移到不同部位后，受到各自微环境的刺激或诱导，基因／蛋白谱及生物学行为可能发生进一步的改变；因而对于药物的应答反应各异。国外有研究显示EGFR抑制剂的靶向分子EGFR在肺癌原发灶与转移灶之间的基因和蛋白表达存在差异，对我们解释索拉非尼的这一现象可能有提示作用。

5、不良反应的特点及处理：

索拉非尼引起的HFSR发生率报道差异较大，TARGET研究报道为30%，肿瘤医院一组为80%，本组为67%(2／3)，是否存在人种的差异，有待大样本研究证实。但其共同特征是，在用药2周左右最为严重，此后逐渐减轻，疼痛感第6～7周时会有明显的减轻甚至消失，随着治疗时间的延长，HFSR发生率也随之降低。

也有学者认为HFSR的出现与药物疗效可能存在正相关性。索拉非尼引起的HFSR处理本身并不难，通过适当防护和对症处理是可控制或自限的，这是与传统化疗药物所致手足综合症的显著差别，因此除极少数病例出现3级以上或影响手足运动功能的HFSR外，一般不必减少剂量或停药，相反它可能是治疗有效的一种信号。

高血压是索拉非尼又一常见的不良反应。文献报道一般多为轻到中度，可能与VEGF抑制、血管内皮损伤以及由此产生的内皮细胞-氧化氮合酶活性降低有关。本组2例高血压均为中度，通过服用长效抗高血压药物(如ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)可有效控制血压。由于索拉非尼通过肝脏细胞色素氧化酶CYP3A4代谢，应避免使用抑制CYP3A4代谢通路的钙离子拮抗剂，以防索拉非尼在体内蓄积增加毒副反应的发生。对于合并原发性高血压且正在服用钙离子拮抗剂的患者，应指导其切换其他类型的药物，等待血压平稳后再开始治疗。

索拉非尼治疗后出现ALT异常，在亚洲多中心(包括中国大陆、台湾)非随机Ⅲ期临床试验治疗的29例患者中见1例报道(3.4%)。本组有2例在治疗第4周出现ALT升高，经过适当处理均未中止治疗。笔者的体会是：ALT≤正常值1.5倍，只加服保肝药物不需调整索拉非尼剂量，如介于正常值1.5倍～2.5倍间／N红素指标正常，则将索拉非尼减至400mg／d并加服保肝药物；如ALT≥正常值2.5倍／或有胆红素指标异常，建议停药。

综上所述，索拉非尼的疗效不宜以传统的肿瘤缓解标准来衡量，至于如何进行疗效定量评价及不同部位肿瘤对药物应答不一致等问题值得深入研究。熟悉索拉非尼所致不良反应的特征与正确处理方法，对于保证持续用药有重要意义。

张正望 钱伟庆 单哉  孙忠全
(复旦大学附属华东医院泌尿外科上海200040)