慢性重型乙型肝炎是国内引起肝衰竭的主要原因，病死率极高。尽管慢性重型乙型肝炎的发病机制尚未阐明，但理论上讲，降低HBV病毒载量可能会降低减轻抗原的数量，从而减轻对免疫系统激活和减轻肝脏的免疫损伤。恩替卡韦(Entecavir)是一种新型核苷类似物，具有快速、强力抑制乙肝病毒复制的能力，在普通慢性乙型肝炎的治疗中显示出明显的优势和良好的前景。

我们应用恩替卡韦对48例HBVDNA阳性的慢性重型乙型肝炎进行治疗，欲探讨其疗效及病毒学应答规律。

慢性重型乙型肝炎患者48例，分为早期、中期和晚期3组。各组患者均接受在甘草酸二胺、促肝细胞生长素、胸腺肽、营养支持等治疗，同时口服恩替卡韦0．5mg／d治疗。所有患者从接受恩替卡韦治疗开始，随访12周。

结果：

48例慢性重型乙型肝炎患者基础资料：48例患者中早期、中期和晚期分别为l3例、22例和l3例。三组问比较，ALT水平、HBeAg阳性率及HBVDNA载量差异无显著性。早期及中期患者TBil及INR，两组问比较差异无显著性；但两组TBil及INR均低于晚期患者。

恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎患者的疗效：临床预后本组慢性重型肝炎患者12周病死率为31．2％。早期、中期、晚期患者12周好转率分别为76．9％、59．1％和15．4％，相应的病死率分别为7。9％、22．7％和69．2％。早期与中期比较，12周好转率和病死率差异无显著性。早期、中期与晚期比较，前两者的12周好转率高于后者、病死率低于后者。

病毒学应答：恩替卡韦治疗满2周患者39例，HBVDNA水平较基线平均下降(2．15±2．31)log。拷贝／mL，41％患者HBVDNA水平低于检测限，差异有显著性(P<0．05)。恩替卡韦治疗满12周30例，HBVDNA水平较基线及治疗2周时均显著降低，93．3％的患者HBVDNA水平低于检测限。全部48例患者中有32例(66．7％)在12周内HBVDNA水平低于检测线。
免疫学应答：26例HBeAg阳性患者中，治疗满12周的患者4／15例(26．7％)发生HBeAg转阴，2例患者发生血清转换。

讨论：

既往认为免疫病理损伤是慢性重型乙型肝炎发病的主要原因，而与乙肝病毒数量关系不大。近年来由于HBVDNA检测的广泛开展，许多研究显示血清HBVDNA载量与慢性乙型重型肝炎的预后相关，低HBVDNA载量者预后较好。理论上讲，乙肝病毒和机体免疫特性共同作用导致慢性乙型重型肝炎的发生，抑制肝细胞内乙肝病毒的复制可以减少受攻击肝细胞的数量和免疫的进一步活化，从而减轻肝脏病变的进展。国内外已有多个小样本的病例对照研究，显示拉米夫定可能改善慢性重型乙型肝炎的预后。因此，适时应用核苷类似物进行抗病毒治疗，可能会降低慢性乙型重型肝炎患者病死率。

恩替卡韦是新型的核苷类抗乙肝病毒药物，体内、外研究均证实其抗病毒活性比拉米夫定有更强、更快的抗乙肝病毒活性，并且耐药突变的发生率显著低于拉米夫定，加J。中国ETV一023临床试验¨川，恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎48周，76％的患者HBVDNA低于检测限。本资料显示，恩替卡韦对慢性重型乙型肝炎HBVDNA的复制具有快速、强力的抑制作用，治疗2周时41％的患者HBVDNA水平低于检测限，12周时93．3％的患者HBVDNA水平低于检测限。恩替卡韦在慢性重型乙型肝炎治疗中，抑制病毒复制的速度可能较普通慢性乙肝更快，其原因可能与慢性重型乙型肝炎患者存在强烈的免疫清除有关。

本资料显示恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎12周病死率为31．2％，未见明显不良反应。吴云忠等报道，拉米夫定治疗慢性重型乙型肝炎的病死率为30．4％，显著低于非抗病毒组的54．6％。可见，恩替卡韦在慢性重型乙型肝炎的治疗中同样安全有效，并且早、中期患者的预后显著优于晚期患者，因此应对慢性重型乙型肝炎尽早抗病毒治疗。尽管在慢性乙型肝炎的治疗中，恩替卡韦比拉米夫定更具优势，但在慢性重型乙型肝炎中是否同样如此，尚需对照研究证实。

【通用名】：恩替卡韦片

【商品名】：博路定片

【适应症】本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

【用法用量】患者应在有经验的医生指导下服用本品。推荐剂量：成人和16岁以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg两片)。本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。
肾功能不全在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。见表7。表7：肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量肌酐清除率（mL/min）通常剂量（0.5mg）拉米夫定治疗失效（1.0mg）≥50每日一次，每次0.5mg每日一次，每次1.0mg30到<50每日一次，每次0.25mg每日一次，每次0.5mg10到<30每日一次，每次0.15mg每日一次，每次0.3mg血液透析*或CAPD每日一次，每次0.15mg每日一次，每次0.3mg
*血液透析后用药肝功能不全肝功能不全患者无需调整用药剂量。治疗的时间关于本品的最佳治疗时间，以及长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌，目前尚未明了。

【不良反应】对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良反应和实验室检查异常情况相似。在国外进行的研究中，本品最常见的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良反应和实验室检测指标异常而退出研究。
国外临床不良反应表9比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中等强度的不良反应和治疗过程中发生的至少有可能与用药相关的临床不良反应作为比较的指标。bAI463022和AI463027研究。c包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1,0.5和1.0mg）,或继续每日一次服用100mg拉米夫定,持续52周。
国外实验室检测指标异常表10列出了4项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。表10：四项以拉米夫定对照的试验中的实验室检查异常a初治病人b拉米夫定治疗失效病人c恩替卡韦拉米夫定恩替卡韦拉米夫定0.5mg100mg1.0mg100mg测试n=679n=668n=183n=190ALT2%4%2%>10*ULN且>2*基线值ATL11$%>5*ULNAST5%8%5%>5*ULN白蛋白<1%<1%<2.5g/dl淀粉酶2%2%3%3%>2*ULN脂酶2%2%3%3%>2*ULN肌肝0000>3*ULN肌肝增高1%1%2%1%≥0.5mg/dl高血糖症,空腹血糖2%1%2%1%>250mg/dl糖尿d4%3%4%6%血尿d9%9%6%血小板<1%<1%<1%<1%<50000/mm3a在治疗期间,除白蛋白(<2.5g/dl)以外所有指标较基线值变差达3级或4级,肌肝增高≥0.5mg/dl,ALT>10ULN和>2倍基线水平bAI463022和AI463027研究。C包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1,0.5和1.0mg）,或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。d3级=3+大量（也是尿糖500，1000，>1000）；4级=4+，5+，显著的，严重的（也是++++，4+：很多）在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。在中国进行的临床试验中，本品最常见的不良反应有：ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹通、肝区不适、肌通、失眠和风疹。这些不良反应多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。

【规格】：1mg*7片

【批准文号】
国药准字H20080798

【生产企业】
企业名称：中美上海施贵宝制药有限公司