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脑恶性胶质瘤术后联合放化疗的疗效观察

2010-08-07 14:08:03 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：97 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【摘要】目的通过对比观察脑恶性胶质瘤术后替莫唑胺胶囊联合外放射治疗的疗效及安全性。方法选择2004年7月至2006 年1月收治的55例术后病理证实为脑恶性胶质瘤的病人,按照完全随机分组的原则分为3组 ...

【摘要】
目的通过对比观察脑恶性胶质瘤术后替莫唑胺胶囊联合外放射治疗的疗效及安全性。方法选择2004年7月至2006 年1月收治的55例术后病理证实为脑恶性胶质瘤的病人,按照完全随机分组的原则分为3组：替莫唑胺胶囊联合外放射治疗组21例、125I 或131I内放疗组15例和单纯替莫唑胺胶囊化疗组19例。观察病人的无进展生存时间、总生存时间以及药物的安全性。结果实验组的平均无进展生存时间为(56.33±3.36)周,对照组分别为(44.83±4.55)周和(41.5±3.95)周( P< 0. 05)。实验组的平均总生存时间为（59.27 ±3.19）周,对照组分别为（50.19±4.80）周和（47.65±3.97）周（P< 0. 05）。实验组仅有1个病人表现为白细胞减少, 经减量处理后好转。结论术后替莫唑胺胶囊联合外放射治疗胶质瘤的效果要好于单纯内放疗或化疗,病人对联合治疗有较好的耐受性。

【关键词】替莫唑胺胶囊;脑恶性胶质瘤;生存时间;安全性

Effects of chemotherapy plus radiotherapy in the treatment of postoperative malignant glioma ZHU Haifeng,GENG Xiaozeng,YOU Yongping,et al.Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

Abstract:Objective To compare the curative effects and safety of temozolomide plus radiotherapy in the treatment of postoperative malignant glioma.Methods 55 postoperative patients with pathologically confirmed malignant glioma were randomly assigned to receive temozolomide plus radiotherapy (experiment group,n= 21 ), 125I or 131I intraradiotherapy alone(control group ;n=15) and temozolomide alone(control group;n=19).All patients were followed up in long term for observation the time to progression ,over all survival time and safety. Results Median time to progression was (56.33±3.36) weeks in experiment group,(44.83±4.55) and (41.5±3.95) weeks in control group ( P< 0. 05) . Median overall survival time was (59.27 ±3.19) weeks in experiment group,compare to (50.19±4.80) and (47.65±3.97) weeks in control group ( P< 0. 05) . Only one patient experienced leukopenia and released with dose reduction treatment .Conclusions Temozolomide plus radiotherapy is more effective than intraradiotherapy or chemotherapy alone in the treatment of malignant glioma and is well tolerated.

Key words:temozolomide;malignant glioma;survival time ;safety

脑恶性胶质瘤是常见的神经系统原发性肿瘤，呈浸润性生长, 治疗上目前以外科手术切除为主，术后联合放、化疗成为常规手段［1］, 但易复发，预后大多不佳，平均生存期为8～12个月［2］。用于治疗脑胶质瘤的化疗药物包括卡氮芥、替尼泊甙和能透过血脑屏障的脂溶性亚硝脲类烷化剂卡莫司汀等，对患者进行辅助性治疗,其对生存时间的影响甚微［3］。替莫唑胺( Temozolomide ,TMZ)是上世纪末开始用于脑胶质瘤的一种口服烷化剂新药。本研究通过对比观察恶性脑胶质瘤术后辅助替莫唑胺胶囊联合外放射治疗的疗效和安全性。

1 资料和方法

1.1 入选标准
（1）年龄≥18 岁；
（2）大脑半球的肿瘤，明确诊断后即行手术治疗,且术后组织病理学证实为III级间变性星形细胞瘤或IV级胶质母细胞瘤;
（3）患者血常规: HGB≥100 g/L; WBC≥4×109/L;PLT≥100 ×109/L；
（4）非严重肝肾功能损害患者;非妊娠期或哺乳期妇女;无感染症状；
（5）Karnof sky 生活质量评分(karnofsky performance scale , KPS) ≥60 。

1.2 一般资料 55例患者均来自本院(2004 年7月至2006 年1月)。其中男性28例, 女性27例；年龄19～67 岁, 平均43.2岁；间变性星形细胞瘤30例，胶质母细胞瘤25例；肿瘤直径2～3 cm者13例，3～4 cm者12例，4～5 cm者19例，>5 cm者11例；均为手术肉眼全切。将病人按完全随机分为替莫唑胺胶囊联合外放射治疗组21例、125I 或131I内放疗组15例和单纯替莫唑胺胶囊化疗组19例。

1.3 治疗方案所有单纯替莫唑胺胶囊化疗组病人在术后三周左右开始接受TMZ(由天津天士力公司提供，药物规格: 50 mg 及5 mg)化疗。按体表面积（许文生氏公式［4］）接受治疗方案,每28 d为1 个周期,每周期的1～5 d给药，每日一次，在第1天化疗前30 min同时给予盐酸格拉司琼葡萄糖注射液100 ml静滴应用以减轻胃肠道反应。第一周期剂量为150 mg/m2.d；若下一周期给药的第1天，绝对中性白细胞计数谷值≥1.5 ×109/L，血小板计数≥100×109/L，应将剂量增至200 mg/m2.d；如果在任一周期中，中性白细胞计数低于1.0×109/L或血小板计数＜50×109/L，下一周期的剂量应减少为50 mg/m2.d，但不低于最低建议剂量100 mg/m2.d。所有的患者均完成了6个周期的化疗。内放疗组15例患者在术中病变切除周围放置125I 或131 I以持续的放射治疗。替莫唑胺胶囊联合外放射治疗组21例病人进行常规分割,每日2 Gy,每周进行5 d,为期6周, 总共为60 Gy；在每次放射治疗前2 h给予100 mg/m2·d替莫唑胺胶囊口服治疗，直至放射治疗结束。间隔2周后依据单纯替莫唑胺胶囊化疗组治疗方案再行4～6个周期维持化疗。

1.4 观察方法所有患者均于放化疗前一周左右行增强MRI检查，以判断实体肿瘤复发情况。随访期间每周进行一次血常规检查，每隔4周检查肝、肾功能及常规体检，以评价药物毒性和患者耐受性，进行临床评价,以便调整用药，直至给药结束为止。以后每4～6周复查头颅CT或者增强MRI检查以判定肿瘤生长(若肿瘤的最大直径不超过放化疗前的25%或无新的肿瘤形成时判定为肿瘤无进展) ,直至病人死亡或实验72周终结。以观察患者的无进展生存时间、年生存率和总生存时间；判断药物的安全性。

2 结果

2.1 生存率评价 55例患者随访72周。其实验组21例患者24周内生存21例,48 周内生存16例,72周内生存9例,年生存率为76.19%。作为对照的单纯替莫唑胺胶囊化疗的组19例患者24周内生存17例, 48周内生存9例, 72周内2例，年生存率为47.37%。内放疗组15例, 24周内生存14例, 48周内生存9例,72周内生存3例，年生存率为60.00%。实验组的年生存率、72周生存率明显高于对照组，其中有1例患者在实验结束时(2007年7月)仍然存活,生活能够自理，生存时间已达128周，患者女，36岁，术后替莫唑胺胶囊联合外放射治疗前后CT表现：（1）手术前右顶叶占位，术后病理证实为脑恶性胶质瘤III级; （2）术后替莫唑胺胶囊联合外放放射治疗结束后（24周）复查头颅CT未见复发; （3）患者术后120周复查头颅CT仍未见明显肿瘤复发。

2. 2 疗效评价依据实验结果绘制描述病人存活时间差异的KaplanMeier生存曲线，运用相关软件，得知实验组的平均无进展生存时间为56.33±3.36周,对照组单纯替莫唑胺胶囊化疗组和内放疗组分别为44.83±4.55周和41.50±3.95；对数秩检验表明实验组和对照组之间治疗疗效具有显著性差异( P<0. 05) 。实验组的平均总生存时间为59.27±3.19周,对照组为47.65±3.97周和50.19±4.80周（P<0. 05）。实验组的无进展生存时间和总生存时间明显优于对照组。

2. 3 不良反应实验组治疗后常见的不良反有恶心、呕吐、倦怠,常出现在第1、2两天，多数患者服用TMZ耐受良好，不经任何处理可继续用药；部分患者予盐酸格拉司琼葡萄糖注射液100 ml静滴对症治疗后缓解。实验组有1例患者于第二周期用药后2 周内白细胞下降至3.0×109 / L 以下,经减量处理好转。而内放疗组出现2例白细胞下降，最低达到2.0×109 / L 以下，单纯替莫唑胺胶囊化疗组有1例白细胞下降至3.0×109 / L 以下，同时还出现血小板下降为51×109/L，予升白胺等处理后，血象才恢复正常。实验组和内放射治疗组各有1例病人出现轻度脑水肿，可能与放射治疗有关，经小剂量甘露醇脱水后症状缓解。在治疗期间患者未出现肝、肾功能明显损害。

3 讨论

脑胶质细胞瘤约占中枢神经系统肿瘤发生率的45 %～50 %，以III级间变性星形细胞瘤和IV级胶质母细胞瘤的恶性程度较高，难根治［5］。近30年来，随着CT、MRI、手术辅助技术如磁共振术中导航技术和清醒开颅手术等在临床上的应用,其诊断和治疗方面取得了很大的进步，但其预后没有明显的改善，病人的生存时间仍然很短。

TMZ是一种用于治疗脑胶质细胞瘤的咪唑四嗪类药物,不直接发挥作用, 在生理pH下, 自发水解为活性产物5( 3甲基三嗪1基)咪唑4酰胺(MTIC)和替莫唑胺酸代谢物，MTIC进一步分解为5氨基咪唑4酰胺（AIC）与重氮甲烷；后者为活性的烷基化物质，其细胞毒性被认为是对DNA的甲基化，甲基化发生于鸟嘌呤的O6和N7 部位，对肿瘤细胞的核酸、蛋白质及肽亲核区发生作用［6］。TMZ 的口服吸收快，进入体内后广泛分布于全身，不经肝脏代谢，生物利用度近100 % ,可以通过血脑屏障,中枢神经系统的药物浓度为血浆浓度的30%～40%［7］。有实验证实［8］, TMZ 具有很好的放疗增敏性。在放疗前1～2 h 口服TMZ ,不仅可以利用TMZ代谢产物所具有的细胞毒性和放疗本身对细胞的杀伤作用,还能充分利用TMZ具有的放疗增敏性。利用其疗法的协同作用,减少TMZ 的剂量，且具有良好的耐受性。

所有病人均完成预期给药和放射治疗，以72周为观察期限，放化疗联合治疗组年生存率、无进展生存时间、药物的安全性均具有明显优势，且72周内存活率高，最长者已存活128周，病人常见的不良反应为恶心、呕吐和乏力等,反应轻，对症处理后缓解,且多数在两天后可以耐受用药，不影响化疗的继续实施；患者在观察期间肝、肾功能无明显异常，具有良好的耐受性。TMZ作为烷化剂，药物的主要副作用骨髓抑制毒性反应呈剂量依赖型，毒性在骨髓内无蓄积且容易逆转［9］，在本实验中病人反应轻微,仅有1例患者出现白细胞下降,而且TMZ 减量后病人迅速恢复,没有出现常见的血小板减少和淋巴细胞减少等情况,这说明TMZ和外放射联合治疗毒性小,无蓄积的骨髓抑制,具有较高的安全性。定期体格检查提示联合治疗可以有效地延缓肿瘤增殖，改善临床症状，减少患者痛苦。

综上所述，III～IV级脑恶性胶质瘤患者术后TMZ联合外放疗和随后4～6个周期的化疗比单纯的化疗或内放疗更有效,具有良好的耐受性和低毒性反应，可延长患者的生命，提高生活质量。但本实验例数较少,缺乏广泛的代表性,且未能分析性别、年龄、KPS 等各因素对治疗的影响。因此其效果尚需在今后的研究中作进一步验证。

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