帕罗西汀治疗5种焦虑障碍亚型的临床研究证据。

帕罗西汀——独特的受体作用机制

表 SAD药物的认知毒性

调节情绪的神经递质系统包括多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）等。帕罗西汀是一种高选择性5-HT再摄取抑制剂，能有效抑制中枢神经系统突触前神经元5-HT再摄取，通过调整突触间隙的5-HT浓度，有效缓解抑郁和焦虑症状。

帕罗西汀药理学特性在于对5-HT的强结合力和高选择性。研究发现，治疗剂量帕罗西汀可使NE和5-HT再摄取分别减少15％和90％。动物实验表明，应激诱导大鼠海马部位5-HT表达和传导均减少，帕罗西汀通过增加突触前膜5-HT释放和突触后膜5-HT1A受体功能，改善大鼠焦虑和抑郁样行为；人体PET研究也显示，PD和SAD患者与高度焦虑的健康受试者存在5-HT1A受体结合率降低现象。

帕罗西汀药理学作用与其对以上中枢神经系统受体的结合活性高低有关。人体和动物研究均显示，同其他SSRI类药物相比，帕罗西汀对中枢神经系统5-HT和NE受体结合活性最高。在人体大脑皮质，帕罗西汀对5-HT转运体和NE转运体的抑制常数分别为0.07和85。帕罗西汀对毒蕈碱样受体结合活性也较高（抑制常数为42），但对H1、α1、α2受体结合作用均较低。

帕罗西汀不良反应较轻，这与其特异性高、选择性高的药效学特性有关。在不良反应方面，α1受体作用引起精神运动性损害，影响驾驶功能和导致老年人跌倒危险增加。舍曲林和阿米替林对α1受体作用较强，上述不良反应增加，而帕罗西汀对α1受体的抑制常数很大，故对受体影响很小，大大减少了以上不良反应。

中枢神经系统组胺样神经元作用兼有兴奋性和抑制性功能，H1受体功能与维持觉醒状态、调节睡眠-觉醒周期、增强自发活动、增强学习和记忆功能、启动中枢神经系统代谢、改善神经可塑性等作用有关，而抗组胺样作用可导致过度镇静、觉醒度下降、精神运动性活动降低和认知功能损害。研究发现，帕罗西汀对H1受体抑制常数大于10000，而阿米替林和米氮平抑制常数分别为1和0.5。在中枢神经系统唤醒方面，帕罗西汀可改善临界闪烁融合试验结果，而米氮平则表现出相反作用；在精神运动性活动方面，帕罗西汀和米氮平对刹车制动反应时间的差异显著。

虽然目前已有数种药物对焦虑障碍具有明确临床疗效，但其对认知功能的影响也日益受到关注。最近欣德马克教授发表了一项关于药物治疗SAD时产生认知损害的研究，回顾了1975至2007年的相关文献，涉及二十余种治疗SAD的药物，以PIR为指标比较各药物诱导认知障碍的损害程度(PIR值越大该药认知损害就越大)。结果显示在治疗SAD的药物中，SSRI类药物的认知损害程度较其他类药物小，但其中舍曲林所引起的认知/行为损害较严重，是其他SSRI类药物均值5倍多。此研究提示我们临床中尽量使用PIR值小的药物，减少药物相关的认知功能障碍风险，增加药物使用方面的安全性。

2 帕罗西汀改善记忆功能

记忆功能可分为表述性记忆和程序性记忆，前者包括语义记忆和情节记忆，后者含学习技能等记忆功能。真正与焦虑有关的是海马和大脑皮层等局部脑区所对应的表述性记忆。

药物不良反应咨询委员会十年监测报告显示，关于帕罗西汀引起健忘和记忆损害的报告非常罕见。

研究显示，帕罗西汀对短时记忆和记忆扫描无影响,并有证据表明帕罗西汀可改善记忆功能。莫伦斯（Morrens）等发现，帕罗西汀可改善视觉加工过程，对词语记忆无损害作用； 法尼（Fani）等发现帕罗西汀治疗3月可改善言语表述性记忆，而表述性记忆与焦虑密切相关。

有研究报告，帕罗西汀可通过增加海马容积5%左右而改善PTSD患者症状，另有研究证实帕罗西汀可逆转PTSD患者因海马体积减小所致表述性记忆缺失，从而提高患者表述性记忆功能。对OCD患者的研究也发现，帕罗西汀可显著提高其丘脑和纹状体部分代谢活性，从而改善其认知功能。

3 结论

系统综述和随机安慰剂对照临床研究都显示，帕罗西汀对GAD、SAD、PD、OCD和PTSD等全部焦虑谱系障碍均有效，对焦虑和抑郁共病也有效。帕罗西汀良好的疗效源于其独特的作用机制，其独特的精神药理学特性不论在动物模型、健康志愿者还是焦虑障碍患者都得到了证实。

● 帕罗西汀可增强5-HT和NE递质传导

● 帕罗西汀与α1受体亲和力低，不会引起相关副作用

● 帕罗西汀与H1受体亲和力低，无抗组胺副作用

● 帕罗西汀可增大海马体积

● 帕罗西汀可改善表述性记忆