西罗莫司可停止自体显性遗传多囊性肾脏疾病患者之囊的生长

一项线上登载于美国肾脏学会期刊（杂志的美国肾脏病协会）的新先驱随机跨世代试验发现，将免疫抑制药物雷帕加入传统治疗中，可停止自体显性遗传之多囊性肾脏疾病（常染色体显性多囊肾病，多囊肾病）患者的肾囊生长与增加实质器官体积。

“西罗莫司治疗常染色体显性多囊肾病肾功能疗效和安全（锡雷纳患者）”这个单一中心的研究显示，多囊肾病患单用传统治疗，囊之体积会显著增加且肾脏实质组织没有可察觉的改变。

第一作者，义大利贝加莫马里奥内格里药理研究中心，罕见疾病临床研究中心诺韦尔托珀佩里科医师等人写道，在这篇验证观念的研究中，我们提供了明确证据指出，多囊肾病患在6个月的西罗莫司治疗之后，停止了肾囊生长，且看来健康的肾脏实质组织体积似乎也增加了，副作用还可接受。

多囊肾是一种遗传性系统性异常，主要是肾脏方面，它是最常见的遗传性肾脏病，发生率约为400-1000分之一，是肾衰竭的主因。

之前的研究显示，有一个路径控制细胞生长和分裂，所谓的雷帕霉素的哺乳动物目标物，研究者相信雷帕阻断这个路径，这个药物也被用于肾脏移植接受者，作为维持免疫抑制治疗的一部分，也当做抗肿瘤制剂，也用于预防冠状动脉狭窄的涂药支架。

目前研究的具体目标是评估多囊肾病患使用西罗莫司治疗在相对短期内的风险/利益资料。

该研究最初包括了21名成人多囊肾病患，肾功能正常或略为不佳（肾丝球过滤速率至少40毫升/分钟/1.73平方米），这些病患被随机分成两组，一组接受6个月的雷帕霉素（商品名雷帕霉素;惠氏药厂）治疗加上传统治疗，然后只有传统治疗，另一组则是疗程顺序相反。在6个月时，每个病患交叉到另一个治疗组，西罗莫司每日剂量平均为3.6 ± 0.7毫克，整个治疗期间剂量范围为1-6毫克。

研究开始之后，有6个病患因各种原因退出试验。在完成试验的15个病患中，7人被随机指派到接受西罗莫司后传统治疗组，8人被指派接受传统治疗后使用西罗莫司组。

该研究发现，平均而言，比较治疗前后的测量数据时性（P = 0.047），西罗莫司组的整体肾脏体积（使用螺旋式电脑断层测量）（46 ± 81毫升）增加程度比单用传统治疗组（70 ± 72毫升; P值.002）少，两组之间的整体肾脏体积差异并不显著。

西罗莫司治疗期间的囊体积并无可察觉的变化，但是只有传统治疗时则显著增加（52 ± 4毫升[图= 0.808]对55 ± 75毫升[图= 0.013]）。比较囊体积的相对变化时，西罗莫司组的囊体积增加显著小于传统治疗组。

作者们解释，使用西罗莫司治疗显著减少肾囊成长的这个研究发现，验证了“未控制之雷帕霉素的哺乳动物目标物活化在多囊肾病的病理上有所影响”的假设。

有一个意外的发现是，使用西罗莫司治疗时的实质组织体积显著增加，而传统治疗者的则是不变（平均26.0比- 2.7毫升; P <.009）。

作者们写道，我们假设，进行西罗莫司治疗时，因为周遭囊的缓解效果，使得实质组织可以扩展，实际上，成长的囊对于残余实质组织之压迫，肾脏微血管因为组织低灌注而延长，和次发性病变与缩小，都被视为影响正常组织结构之逐渐破坏的因素。

该研究发现，使用西罗莫司治疗或传统治疗的收缩压和舒张压都未显著改变，不过，总胆固醇值从184.5显著增加到220.5毫克/分升性（P <.01），有9个病患在以西罗莫司治疗时，超过正常范围的上限。

作者们表示，不过，未接受对于脂质有不良影响相关药物如类固醇或钙调磷酸酶抑制剂的病患中，高胆固醇血症是轻微的，且可以藉由饮食咨商轻易地控制，因此，这个副作用似乎不是西罗莫司治疗的主要缺点。

西罗莫司组的尿液白蛋白和蛋白质分泌略为增加但不显著性（P <.001），单用传统方式治疗者则无可察觉的改变。整个研究期间，肾丝球过滤速率依旧相对稳定。

治疗剂量调整到血中目标波谷值5-10纳克/毫升之后，并无严重的副作用，西罗莫司组中，最常见的副作用，影响达10人的是发生口腔溃疡，但是这可以用局部治疗缓解。

研究限制包括，研究期间相对较短，样本数太少而无法检测各种雷帕霉素剂量，此外，统计强度不足以评估西罗莫司治疗对于左心室肥大的影响。

作者们表示，研究发现提供了进行适当强度之试验的基础，分析更长期的西罗莫司治疗是否可改善多囊肾病患的临床结果，不过，这些长期结果的试验应有仔细的病患监测，以确保西罗莫司治疗的耐受性。

丹佛科罗拉多大学肾脏病与高血压小组的罗伯特W什赖尔医师在编辑评论中表示，该研究有一些需注意之处，他指出，退出率达28％，统计分析不是采用治疗意向，完成研究的15人中有10人发生口腔溃疡。

他也指出，治疗组与肝脏酵素与及脂质显著增加，血比容减少，尿液白蛋白/蛋白质分泌增加有关。他写道，这对进行多囊肾终身治疗会有一些麻烦，因此，对多囊肾病患进行更大型与追踪期间更长的雷帕霉素的哺乳动物目标物研究相当重要。

不过，什赖尔医师写道，这篇研究与登载于同一期期刊，其他探讨多囊性肝脏和肾脏疾病患者使用生长抑素类似物的研究，为减少多囊性肝脏和肾脏带来希望，希望可借此改善多囊肾病患的发病率和死亡率。

研究作者们皆宣告没有相关财务关系，什赖尔医师是大冢制药药厂的顾问。

我院提供西罗莫司(sirolimus)又称雷帕霉素(rapamycin)治疗多囊肾病

瑞帕明(西罗莫司口服液)-高效免疫抑制剂

瑞帕明®西罗莫司（雷帕霉素）与FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合，但不抑制钙调磷酸酶(Calcineurin)的活性，而是与哺乳动物雷帕霉素靶分子（mTOR）结合并抑制其活性，从而阻遏细胞因子信号传递、蛋白合成，使T细胞无法通过G1/S细胞周期增殖，达致免疫抑制作用。

1、瑞帕明®具有抗肿瘤作用的免疫抑制剂

2、瑞帕明®西罗莫司口服液显著减少肾移植急性排斥反应的发生

3、瑞帕明®简要处方资料

[适应症] 适用于接受肾移植的患者,预防器官排斥

[用法用量] 建议西罗莫司口服溶液与环孢素和皮质类固醇联合使用。初始口服的负荷剂量单剂量6mg，2周内2mg/天（出现不良反应可减量），2周后1-2mg/天。为使吸收的差异减至最小，应恒定地与或不与食物同服。

[不良反应] 高胆固醇血症、高血压、皮疹、贫血、关节痛、腹泻、低钾血症、血小板减少等。

[贮藏] 瓶装口服溶液应避光保存于2-8℃的冰箱内。药瓶一旦开启，药物应在1月内用完。如必要，患者可将药瓶置于室温下（最高为25℃）短期贮存（如数日，但最长不超过30日）。药物稀释后应立即服用。瓶装西罗莫司口服溶液在冷藏时可能会产生轻度浑浊。如有浑浊出现，可将本品置于室温中，轻轻振摇直至浑浊消失。出现浑浊并不影响本品的质量。

[包装] 棕色玻璃瓶包装，1瓶/盒，内附抽液器及盖帽等。

[批准文号]国药准字H20051141

[生产厂家]科瑞药业有限公司

用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、药物相互作用等内容详见产品说明书

多囊肾

概述

多囊肾（polycystic kidney disease）为先天性遗传性疾病。双侧肾脏皮髓质均可累及，但在程度上可不同。在遗传方式上表现为常染色体显性和常染色体隐性遗传两种。常染色体显性遗传多囊肾（autosomal dominant poly cystic kidney disease，ADPKD），过去称为成年型多囊性肾脏病。常染色体隐性遗传多囊肾（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）又称婴儿型或儿童型多囊肾，是一种罕见病。

病因和发病机制
90%ADPKD患者的异常基因位于16号染色体的短臂，称为ADPKD1基因，基因产物尚不清楚。该区域的许多编码基因已被阐明并被克隆，可望在不久的将来，ADPKD1可被确认。另有10%不到患者的异常基因位于4号染色体的短臂，称为ADPKD2基因，其编码产物也不清楚。两组在起病、高血压出现以及进入肾功能衰竭期的年龄有所不同。

本症确切病因尚不清楚。尽管大多在成人以后才出现症状，但在胎儿期即开始形成。囊肿起源于肾小管，其液体性质随起源部位不同而不同，起源于近端小管，囊肿液内成分如Na+、K+、CI-、H+、肌酐、尿素等与血浆内相似；起源于远端则囊液内Na+、K+浓度较低，CI-、H+、肌酐、尿素等浓度较高。

囊内上皮细胞异常增殖是ADPKD的显著特特之一，处于一种成熟不完全或重发育状态，高度提示为细菌的发育成熟调控出现障碍，使细胞处于一种未成熟状态，从而显示强增殖性。上皮细胞转运异常是ADPKD的另一显著特征，表现为细胞转运密切相关的Na+-K+-ATP　ase的亚单位组合，分布及活性表达的改变；细胞信号传导异常以及离子转运通道的变化。细胞外基质异常增生是ADPKD第三种显著特征。目前许多研究已证明：这些异常均有与细胞生长有关的活性因子的参与。但关键的异常环节和途径尚未明了。总之，因基因缺陷而致的细胞生长改变和间质形成异常，为本病的重要发病机制之一。

病理改变
一、ADPKD早期肾脏大小正常，后期则增大，并出现形态异常，如肾盂肾盏的异形，明乳头及肾锥体的完整结构受到破坏等。

囊肿呈球形，大小不一。初起时肾内可仅有少数囊肿，随病程进展而渐增多，最终令肾均由囊肿所占，肾脏可达足球大小。在光镜下，囊肿间尚可见到完整肾结构，从正常表现到肾小球硬化，小管萎缩、间质纤维化等不等，这些改变均为囊肿压迫所致肾缺血所为。在电镜下，囊肿上皮细胞显示为二种形态：一种与近端小管上皮细胞相似，另一种则类似于远端小管。囊液一般较清晰，当出现囊内感染或出血时则可为脓性或血性。

二、ARPKD双肾体积和重量明显增大，约为正常的10倍左右。

外形光滑，切面可见梭状或柱状囊肿，呈放射状分布。上皮细胞呈柱形，与集合管皮皮细胞一致。肾盂和肾盏被膨胀的肾实质压迫而变窄、变小。肝脏病变局限于门脉区，呈弥漫性，胆管扩张伴结缔组织增生，引起门脉周围纤维化，随时间进展，出现门脉高压及肝脾肿大。

临床表现

一、常染色体显性遗传多囊肾（autosomal dominant poly cystic kidney disease，ADPKD）

过去称为成年型多囊性肾脏病。ADPKD为最常见的多囊肾疾病，遍布全世界，男女罹患机会相同，发生率约1/200～1/1000.主要特征为肾脏囊肿的发生，增大和增多。常伴肾外囊肿，特别见于肝脏，其他器官包括胰腺、卵巢、胃肠道及大血管等。 病程长，发展缓慢，一般在40岁以前常无症状。临床表现分为肾脏和肾外两大类：

（一）肾脏表现　表现多样，为肾脏囊肿的生长和增大所致。

1.腰、腹痛最为常见，表现为胁部，腰部或腹部疼痛。

可为持续性或间歇性发作，程度较轻，以胀痛为主，如出现剧痛需考虑是否有囊肿破裂、肾结石致肾绞痛等可能。

2.尿常规异常主要表现为血尿或蛋白尿，为较早出现的症状之一。

血尿可呈镜下或肉眼血尿，见于50%以上患者，肾脏增大及高血压病人更常见。蛋白尿几乎见于所有病例，多为轻度并呈持续性，当出现尿路感染时，尿中可出现白细胞甚至脓细胞。

3.肾脏浓缩功能减退表现为多尿及夜尿，但程度较轻。在较早期即可表现。

晚期可出现失盐性肾炎表现。肾脏稀释功能及硬化功能一般无障碍。

4.高血压50%～60%患者在疗程中出身高血压。

大都先于肾功能减退，并对以后肾功能的进展起加快作用。研究表明，ADPKD的高血压主要与肾素-血管紧张素系统（R-A系统）的亢进有关。此外还发现醛固酮活性要高于同样水平时R-A系统。

5.肾功能损害约50%患者出现肾功能衰竭。

随年龄增长，发生率增高。大量资料表明：ADPKD1基因，早期出现临床表现，男性，伴有高血压、血尿以及较大肾脏患者易出现肾功能减退并进展至尿毒症。

（二）肾外表现ADPKD为系统性疾病，除肾脏外，尚累及其它器官，肝脏囊肿最为常见，约占总数的50%左右，且随年龄增长而上升，囊中的数目和大小也渐增加。囊肿呈球型，一般单腔。部分患者肝门区可出现纤维化。但肝功能损害者罕见。女性易累及。少数患者可出现腹痛及呼吸困难等巨型肝肿大症状。偶有肝囊肿感染。胰腺囊肿的发生率约10%，5%患者有脾囊肿、甲状腺、卵巢、附睾等囊肿也时有发生。动脉瘤也为重要肾外表现，如颅内动脉瘤、用主动脉瘤或胸主动脉瘤等。其他肾外表现尚有：①心瓣膜病变：二尖瓣、三尖瓣脱垂、主动脉瓣关闭不全等；②食道裂孔疝，肠道憩室腹股沟意疝等。由于囊内促红素生成异常增加，可出现红细胞增多症，或终末期ADPKD患者贫血程度比其他原因所致终末期肾衰患者要轻。

二、常染色体隐性遗传多囊肾（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）

又称婴儿型或儿童型多囊肾，是一种罕见病。75%的患儿在产后数小时到数天内死亡。滤过新生儿期的患者15年的生存率为50%～80%.常伴肝脏病变。本病的发病机制不明，最近发现异常基因位于第6号染色体。

新生儿及围产期出现症状的以肾脏表现为主，婴儿期或儿童期出现症状的以肝脏表现为主，大孩及成人患者少见。主要临床表现为腹部肿块、尿路感染、尿浓缩功能下降及酸化功能减退。90%患儿有高血压，发育不良。出现肾衰时，有贫血、肾性骨病等尿毒症表现。肝脏表现为肝肿大、脾机能亢进、食管静脉曲张、破裂出血等门脉高压表现。患儿常有羊水过少以及难产史。严重患儿在出生时出现呼吸障碍。

实验室及其他检查一、

实验室检查：

贫血不仅可由慢性失血引起，更多的是因尿毒症所伴发的对造血机能的抑制所致。尿常规可见蛋白尿及肉眼或镜下血尿，脓尿和菌尿也属常见。尿浓缩功能发生进行性减退。肾清除率试验可显示各种程度的肾功能受损情况。约有1/3的多囊肾患者是以尿毒症而被发现的。

二、X线检查：

在腹平片中，双侧肾影通常增大，甚至达5倍于正常大小，肾脏长度超过16cm时应疑有此病。在排泄性静脉造影时行体层摄影有助于确立诊断，体层摄影可显示透明的多发囊肿。在体层摄影及逆行尿路造影片中，肾脏常增大而肾盏形态则十分怪异（如蜘蛛样畸形）：肾盏增宽、变平、扩大并常弯曲包绕附近周围的囊肿。这种改变往往在一侧肾脏较轻甚至不发生，因而易导致误诊为肿瘤或其他肾疾病。囊肿并发感染时，肾周围炎可使肾影及至于腰大肌影都模糊不清。血管造影可显示囊肿周围弯曲的小血管及囊肿本身所形成的“负”影（无血管分布）。

三、CT扫描：

在过去用于确诊多囊肾的非侵入性诊断技术中，CT是最理想的。多发囊肿薄薄囊壁内充满的囊液及较正常增大了的肾脏，使这一成像方式在确诊时极为精确（95%）。

四、肾核素检查：

γ-闪烁扫描将显示增大的肾影中有许多无血管的“冷点”。

五、超声检查：

超声影象用于多囊肾的诊断优于排泄性尿路造影及肾核素检查。

六、器械检查：

膀胱镜可发现膀胱炎，此时尿中含有异常成分。有时还可见到输尿管口喷血。输尿管插管及逆行尿路造影则很少采用。

诊断一、ADPKD：

早期肾囊肿很小、无临床表现时，诊断较难。下列表现明确诊断有上述临床表现；影像学检查发现双肾皮、髓质布满大小无数的囊肿；有明确的家族遗传史；有肝囊肿，颅内血管瘤，胰腺囊肿等肾外表现。对于肾外表现不明显，家族史不明确，患者只有单侧肾囊肿或囊肿数目较少时，应行影像学随访检查，包括超声波、CT及磁共振等。发现囊肿增大，数量增多及对侧肾脏累及即可诊断。基因联锁分析对于尚未出现囊肿的患者可提供诊断参考，但花费昂贵，技术要求高。

二、ARPKD：

根据发病年龄和上述临床表现以及典型的家族遗传史而确立诊断。

鉴别诊断一、双肾积水（由先天性疾患或后天性输尿管梗阻所致）：

可出现双侧胁腹部包块并有肾功能受损的表现。但肾盂静脉造影及超声检查将显示这些表现与多囊肾有很明显的不同。

二、双侧肾肿瘤：

本病罕见，但在尿路造影片中可与多囊肾非常想象。当多囊肾中一侧肾较小或尿路造影未显示扭曲变形时，要与一侧肾肿瘤鉴别就有困难。但肿瘤常只局限于肾脏的某一部分，而多囊肾之囊肿则满布整个肾脏。单侧肾肿瘤其总肾功能可以是正常的，而多囊肾其总肾功能则往往已受损。CT或肾血管造影可用来鉴别这两种疾病。闪烁扫描或超声检查亦有助于鉴别诊断。

三、Von Hippel-Lindau病（小脑血管瘤性囊肿、视网膜血管瘤病及胰腺肿瘤或囊肿）：

此病双肾的多发囊肿或腺癌可进行性发展。尿路造影或肾断层X光摄影术可显示多囊肾，据其他特征性表现可下此诊断。CT、血管造影、超声影象或闪烁摄影术则可确定诊断。

四、结节性硬化（阵发性抽搐、智力发育迟滞及皮脂腺瘤）：

皮脂腺瘤常累及皮肤、大脑、视网膜、骨骼、肝脏、心脏及肾脏。肾脏病损通常为多发性双侧性的，在显微镜下可见到血管脂肪瘤。尿毒症期行尿路造影易提示为囊肾，其他特征性表现及CT和超声景象可以作鉴别。

五、单纯性肾囊肿：

通常为单侧单发，总肾功能正常。尿路造影可显示为单一病损，而多囊肾则是双侧且为多发的病损。

并发症

一、肾盂肾炎：

是多囊肾的常见并发症，其原因尚不明了。可以不出现症状，尿中脓细胞很少甚至没有。涂片染色或定量培养可作出诊断。枸橼酸镓-67扫描摄影术可确定感染的部位包括脓肿的位置。

二、囊肿感染：

可引起肾区疼痛并有压痛，且出现发热。要鉴别是多囊肾感染还是肾盂肾炎并不容易，此时行镓扫描摄影术将很有帮助。

三、血尿：

极少数病例可出现活动性持续性肉眼血尿，甚至可危及生命。

治疗

一、ADPKD：

除非有不常见的并发症，否则可采取保守及支持疗法。

（1）一般措施：

患者需低蛋白饮食（摄取蛋白量为0.5～0.75/kg/d），并强制每天至少饮3000ml液体。体力劳动应量力而行，禁止剧烈的运动。当患者处于肾功能不全失代偿期时，按尿毒症治疗。此时，高血压应得到控制，并可行备注透析。

（2）手术：

尚无证据表明切除囊肿或减轻囊肿的压迫能改善肾功能。若发现有一大囊肿压迫了上段输尿管造成梗阻并使肾功能进一步受损，则可将其切除或抽吸其内囊液。当肾功能不全的程度危及患者生命时，应考虑行透析治疗或做肾移植。

（3）并发症的治疗：

肾盂肾炎应得到严密治疗，以防肾功能进一步受损。囊肿感染时需行切开引流。当一侧肾脏的出血严重，十分凶险时，可做肾切除或肾动脉检塞，亦可做节段动脉栓塞。伴发的疾病（如肿瘤、梗阻性结石）都需要外科手术治疗。

二、RPKD无特殊疗法。

主要为对症处理。新生儿期的最大问题是呼吸障碍导致呼衰，应采用包括人工呼吸在内的综合抢救措施。一旦能完全滤渡过这一危险阶段，患儿预后大都有所好转。其他治疗包括：高血压、肾功能衰竭及肝功能能衰竭的处理，尿路感染的积极控制等。对于轻度患儿应注意其生长发育。

预后

本病发生于儿童，预后极差，35～40岁后才表现出临床症状和体征的大部分患者，其预后要好得多。尽管相互间有较大差异，但这些患者通常在确诊后5～10年内死亡，对晚期病例采取透析治疗或肾脏移植术，有望延长生存时间。