美国FDA2011年5月2日同意Tradjenta(利拉利汀(linagliptin)片

同意日期：2011年5月2日；公司：勃林格殷格翰制药公司Boehringer Ingelheim PharmaceuticalsInc.
译自处方材料：Tradjenta.pdf

美国食品和药品监视管理局2011年5月2日同意Tradjenta(linagliptin)片，在2型糖尿病成年中与饮食和运动运用，改善血糖控制。

胰岛素是调理血糖的激素有2型糖尿病人们对胰岛素不发生反响或不正常反响。随工夫高血糖程度可添加严重并发症风险，包括心脏病，眼盲，和神经和肾损伤。

FDA的药物评价和研讨中心代谢和内分泌产品部主任Mary Parks,M.D.说：“这个同意为数百万2型糖尿病美国人提供另一种医治选择”，“本品独自或添加至已存在医治方案无效。”

2型糖尿病是最罕见疾病方式，影响美国有糖尿病的2400万中90%至95%间。Tradjenta添加激素程度，经过阻断二肽肽酶-4或DPP-4酶安慰胰岛素释放招致更好控制血糖。

在8项双盲，抚慰剂-对照临床研讨触及约3,800例2型糖尿病患者中证明Tradjenta是平安和无效。研讨显示血糖控制比拟用抚慰剂改善。

曾研讨Tradjenta作为独自医治和与其他2型糖尿病医治包括二甲双胍[metformin]，格列美脲[glimepiride]，和匹格列酮[pioglitazone]联用。尚未研讨Tradjenta与胰岛素联用，和不使用于医治1型糖尿病或血或尿中酮类增高(糖尿病酮症酸中毒)人们。

Tradjenta将与与一份FDA-同意患者包装插件发放，解释药物的运用和风险。Tradjenta的最罕见反作用是上呼吸道感染，闷或流鼻涕，喉痛，肌肉痛，和头痛。

旧事来源：http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm253501.htm

处方材料的重点
这些重点不考考平安和无效运用TRADJENTA所需的一切材料。请参阅TRADJENTA的完好处方材料

TradjentaTM(利拉利汀[linagliptin])片

美国初始同意：2011

顺应证和用处
TRADJENTA是一种二肽肽酶-4(DPP-4)抑制剂适用作为2型糖尿病成年中膳食和运动的辅佐医治改善血糖控制
运用的重要限制：
（1）在1型糖尿病患者或为医治糖尿病酮症酸中毒不应运用。
（2）不曾研讨与胰岛素联用。

剂量和给药办法
TRADJENTA的引荐剂量是 5mg每天1次。TRADJENTA可与食物或无食物服用。

剂型和规格
片：5 mg

忌讳证
对利拉利汀，例如荨麻疹，血管水肿，或支气管超敏性超敏反响史。

正告和留意事项
（1）当与一种胰岛素促分泌素(如，磺酰脲类)运用时, 思索减低胰岛素促分泌素的剂量以减低低血糖症的风险。
（2）用TRADJENTA或任何其它抗糖尿病药减低大血管风险没有树立结论性证据的临床研讨。

不良反响
（1）用TRADJENTA医治患者报道≥5%并常比用抚慰剂医治患者更多的不良反响包括鼻咽炎。
（2）用TRADJENTA和磺酰脲类联用医治患者与抚慰剂和磺酰脲联用医治患者比拟低血糖症报道更为罕见。
（2）随机化至利拉利汀患者更常报道胰腺炎(1每538人年相比比照药零每433人年)

为报告疑心不良反响，联络Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.电话1-800-542-6257或1-800-459-9906TTY，或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物互相作用
P-糖蛋白/CYP3A4诱导剂：当与结合给药(如，与利福平[rifampin])能够减低TRADJENTA的疗效。激烈建议运用另外医治。

特殊人群中运用
（1）妊娠：在妊娠妇女中没有适当和对照良好研讨。只要如明白需求妊娠时期应运用TRADJENTA片。
（2）哺乳母亲：当TRADJENTA给予哺乳妇女应慎重看待。
（3）儿童患者：低于年龄18患者中TRADJENTA的平安性和无效性尚未确定。
（4）肾或肝：建议无剂量调整。

普通描绘
TRADJENTA([linagliptin])片含，作为活性成分，一种二肽肽酶-4 (DPP-4)酶的口服活性抑制剂。

利拉利汀 化学上被描绘为1H-Purine-2,6-dione,8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-

经历式为C25H28N8O2和分子量472.54 g/mol。构造式为：

利拉利汀是一种白色至黄色，不或只是稍微吸潮固体物质。是十分略溶于水(0.9 mg/mL)。利拉利汀溶于甲醇(大约60mg/mL)，难溶于乙醇(大约10 mg/mL)，十分稍微溶于异丙醇(<1mg/mL)，和十分稍微溶于丙酮(大约1 mg/mL)。

TRADJENTA每薄膜包衣片含5mg的利拉利汀游离碱和下列无活性成分：甘露醇，预胶凝淀粉，玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮[copovidone]，和硬脂酸镁。此外，膜包衣含下列无活性成分：羟丙甲纤维素，二氧化钛，滑石粉，聚乙二醇，和红氧化铁。

作用机制
利拉利汀是一种DPP-4的抑制剂，一种降解肠降糖激素[incretin]胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的酶。因而，利拉利汀添加或肠降糖素激素的浓度，以依赖葡萄糖方式安慰胰岛素释放和减低循环胰高血糖素程度。两种肠降糖激素都触及生理学调理葡萄糖稳态。整天中以低基底程度分泌肠降糖激素和进餐后程度立刻降低。GLP-1和GIP添加胰岛素分解和存在正常及降低血葡萄糖程度中从胰腺β细胞分泌胰岛素。此外，GLP-1还减低从胰腺α细胞分泌胰高血糖素，招致减低肝脏葡萄糖输入

临床研讨
曾作为单药医治和与二甲双胍，格列美脲，和匹格列酮 结合医治研讨TRADJENTA。不曾研讨TRADJENTA与胰岛素联用。

在8项双盲，抚慰剂-对照临床平安性和疗效研讨中有接近3800例2型糖尿病患者被随机化停止评价利拉利汀对血糖控制的效应。在这些研讨中总体种族/人种散布是接近65%白人，33%亚裔，和2%黑人，和包括14%西班牙裔/拉丁美洲人患者。52%患者是男性。患者总体均匀年龄57岁(范围20至80岁)。此外，在超越1500例用二甲双胍控制血糖不佳的2型糖尿病患者中停止一项52周工夫阳性(格列美脲)-对照研讨。

在有2型糖尿病患者中，用TRADJENTA医治与抚慰剂比拟发生血红蛋白A1c(A1C)，空腹血浆葡萄糖(FPG)，和餐后2-小时葡萄糖(PPG)临床上明显改善。

14.1 单药医治
总共730例2型糖尿病患者参与2项双盲，抚慰剂-对照研讨，一项18-周和另一项24-周工夫，评价TRADJENTA单药医治的疗效和平安性。在两项单药医治研讨中，以后用抗高血糖药患者终止药物和停止一项膳食，运动，和约6周药物清洗期包括最初2周时期一个开放抚慰剂试用[run-in]期。清洗期后有血糖控制不佳患者(A1C7%至10%)被随机化；以后不必抗高血糖药(不必医治至多8周)血糖控制不佳(A1C7%至10%)患者在完成2周开放抚慰剂试用期后被随机化。在18-周研讨中，只招募对二甲双胍不合格患者。在18-周研讨中，76例患者被随机化至抚慰剂和151例至利拉利汀5mg；在24-周研讨中167例患者被随机化至抚慰剂和336例至利拉利汀5mg。18-周研讨时期未能契合特定的血糖目的患者承受用匹格列酮和/或胰岛素援救医治；在24-周实验中用二甲双胍援救医治。

用TRADJENTA医治5mg每天与抚慰剂比拟提供A1C，FPG，和PPG-2小时统计学分明改善(表4)。在18-周研讨中，12%承受TRADJENTA 5mg患者和18%承受抚慰剂需求援救医治。在24-周研讨中，承受TRADJENTA 5mg患者中10.2%和承受抚慰剂患者20.9%需求援救医治。与抚慰剂比拟A1C的改善不受性别，年龄，种族，既往抗高血糖医治，基线BMI，或胰岛素抵抗规范指数(HOMA-IR)影响。好像典型医治2型糖尿病药物实验一样，用TRADJENTA中AIC均匀减低似乎与基线时AIC降低水平相关。在这些18-和24-周研讨中，对给予TRADJENTA患者A1C从基线变化辨别为-0.4%和-0.4%，而对给予抚慰剂患者辨别为0.1%和0.3%。组间体重从基线变化无明显差异。
结合医治
与二甲双胍添加结合医治
总共701例2型糖尿病患者参与一项24-周，随机化，双盲，抚慰剂-对照研讨设计评价利拉利汀与甲双胍联用的疗效。患者早已用二甲双胍(n= 491)剂量至多1500 mg/day在完成2-周开放抚慰剂试用期后被随机化。患者用二甲双胍和另一种抗高血糖药(n = 207)在接近6周用二甲双胍(剂量至多1500 mg/day)单药医治试用期后被随机化。患者被随机化至添加或利拉利汀5mg或抚慰剂，每天给药1次。研讨时期未能契合特定的血糖目的患者用格列美脲援救医治。

利拉利汀与二甲双胍联用与抚慰剂比拟提供A1C， FPG，和PPG-2小时统计学分明改善(表5)。用利拉利汀5mg医治患者援救血糖医治运用为7.8%而用抚慰剂医治患者为18.9%。图2中显示TRADJENTA/二甲双胍相比抚慰剂/二甲双胍医治跨越24-周医治时期A1C从基线均匀变化。察看到两医治组体重类似减低。
与二甲双胍联用中阳性-对照研讨相比格列美脲
在虽然二甲双胍医治有血糖控制不充沛的2型糖尿病患者的一项104-周双盲，格列美脲-对照不劣于研讨正在评价利拉利汀的疗效。只要正在用二甲双胍医治患者进入2周工夫试用期，而患者pretreated用二甲双胍和另一种抗高血糖药进入6周工夫试用医治期用二甲双胍单药医治(剂量≥1500mg/day)而清洗其它药物。另外2-周抚慰剂试用期后，血糖控制不佳患者(A1C 6.5%至10%)被随机化1:1至添加利拉利汀5mg每天1次或格列美脲。承受格列美脲患者被给予初始剂量1 mg/day和然后需求时在下12周时期有选择地递增调整至最大剂量4mg/day优化血糖控制。其后，格列美脲剂量坚持恒定，除了下调避免低血糖症。

在52周后，利拉利汀和格列美脲两者A1C从均匀基线7.7%减低(对利拉利汀-0.4%，对格列美脲-0.6%)(表6)。HbA1c从基线变化组间均匀差异为0.2%有2-侧97.5%可信区间(0.1%，0.3%)对意向医治人群用末次察看向前结转[lastobservation carried forward]。这些后果与完成者剖析[completersanalysis]分歧。

用利拉利汀医治患者表现体重从基线明显均匀减低，与之比拟给予格列美脲患者体重分明增量(-1.1 kg相比+1.4 kg,p< 0.0001)。
与匹格列酮添加结合医治
总共389例2型糖尿病患者参与一项24-周，随机化，双盲，抚慰剂-对照研讨设计评价利拉利汀与匹格列酮联用的疗效。用口服抗高血糖医治患者医治中止为期6周(4周接着2-周开放抚慰剂试用期)。药物未医治过患者直接进入至2-周抚慰剂试用期。试用期后患者被随机化承受或利拉利汀5mg或抚慰剂，两者添加至匹格列酮30mg每天。研讨时期未能契合特定的血糖目的患者用二甲双胍援救医治。血糖起点测量为A1C和FPG。

在与匹格列酮30 mg初始联用中，利拉利汀5 mg与抚慰剂与匹格列酮比拟提供A1C和FPG统计学分明改善 (表7)。用利拉利汀5mg医治/匹格列酮30 mg患者7.9%运用援救医治而用抚慰剂医治患者/匹格列酮30 mg为14.1%。研讨时期在利拉利汀5mg/匹格列酮30 mg和抚慰剂/匹格列酮30 mg组两组患者用一种从基线变化校正均数体重均辨别添加2.3 kg和1.2 kg (p= 0.0141)。
与磺脲类[Sulfonylureas]添加联用
总共245例2型糖尿病患者参与一项18-周，随机化，双盲，抚慰剂-对照研讨被设计成评价利拉利汀与磺酰脲类(SU)联用的疗效。用磺酰脲类单药医治患者(n= 142)完成2-周单-盲态抚慰剂试用期后被随机化。用磺酰脲类加一种另外口服抗高血糖药患者(n =103)4周清洗期和2-周单-盲态抚慰剂试用期后被随机化。患者被随机化至添加利拉利汀5mg或至抚慰剂，各给予每天1次。研讨时期未能契合特定的血糖目的患者用二甲双胍援救医治。血糖起点测量包括A1C和FPG。

利拉利汀与一种磺酰脲类联用与抚慰剂比拟18周医治后，提供统计学A1C分明改善；察看到用利拉利汀FPG改善与抚慰剂比拟无统计意义(表8)。用利拉利汀5mg医治患者7.6%运用援救医治而用抚慰剂医治患者为15.9%。利拉利汀和抚慰剂间体重无明显差异。
用二甲双胍和一种磺酰脲类添加结合医治
总共1058例2型糖尿病患者参与一项24-周，随机化，双盲，抚慰剂-对照研讨被设计评价利拉利汀与一种磺酰脲类和二甲双胍联用的疗效。在研讨中患者最常用磺脲类为：格列美脲(31%)，格列本脲[glibenclamide](26%)，和格列齐特[gliclazide](26%，在美国不能买到)。用一种磺酰脲类和二甲双胍患者被随机化承受利拉利汀5mg或抚慰剂，各每天给药1次。研讨时期未能契合特定的血糖目的患者用匹格列酮援救医治。血糖起点测量包括A1C和FPG。

TRADJENTA与一种磺酰脲类和二甲双胍联用与抚慰剂比拟提供A1C和FPG统计学分明改善(表9)。在整个研讨人群中(用TRADJENTA与磺酰脲类和二甲双胍联用患者)，见到绝对于抚慰剂A1C从基线均匀减低-0.6%和FPG为-12.7mg/dL。用TRADJENTA 5mg医治患者5.4%运用援救医治而用抚慰剂医治患者为13%。组间体重从基线变化无明显差异